I fibromi uterini (nome tecnico leiomiomi) sono i tumori benigni più comuni che colpiscono gli organi riproduttivi nelle donne. Sono i tumori monoclonali della muscolatura liscia uterina e consistono in grandi quantità di matrice extracellulare, che contiene collagene, fibronectina e proteoglicani. Si stima che colpiscano il 50-60% della popolazione femminile e raggiungano il 70% entro i 50 anni. Seppur per lo più asintomatici, i miomi possono essere collegati a sanguinamento anomalo con anemia, dolore pelvico cronico, sintomi che simulano l’endometriosi, fertilità compromessa e complicanze ostetriche. Nonostante i progressi nel campo della medicina, la vera causa dei fibromi non è stata ancora scoperta. Tuttavia, è stato provato recentemente che gli estrogeni e il progesterone hanno influenza sulla loro comparsa. Gli scienziati hanno osservato che nelle donne sottoposte a terapia con progesterone o analoghi, si è verificato un aumento della divisione cellulare. Inoltre, gli estrogeni sono collegati con una maggiore proliferazione delle cellule muscolari lisce del fibroma uterino.
Ci sono anche altri fattori di rischio che predispongono all’emergenza di fibromi: menarca precoce, età, obesità, storia di gravidanza sfavorevole, fattori genetici e uso eccessivo di alcol, caffeina o mangiare troppa carne rossa. D’altra parte, ci sono fattori che possono ridurre questo rischio: gravidanza, menopausa precoce e fumo di sigaretta. Una donna su dieci alla ricerca di un trattamento per la fertilità ha fibromi. Il loro effetto sul deterioramento della fertilità dipende dalla posizione del fibroma. I fibromi intramurali e submucosi hanno l’impatto più significativo. Le donne con miomi sottomucosi avevano ridotto significativamente il tasso di natalità, gravidanze in corso, tassi di gravidanza e tassi di impianto. Questo tipo di fibromi aveva anche una connessione con un aumentato rischio di aborto spontaneo. I fibroidi intramurali si trovano all’interno della parete del miometrio. Gli studi hanno riportato dati che mostravano tassi significativamente più bassi di impianto, gravidanze in corso, nascite e tassi aumentati di aborti spontanei nelle donne con leiomiomi intramurali.
Molti studi sono focalizzati sull’associazione tra fibromi e fecondazione in vitro (IVF). Il fattore più ampiamente studiato è la posizione del mioma. Vi è un consenso sul fatto che i fibromi o leiomiomi intramurali che distorcono la cavità dell’utero, siano collegati a tassi di gravidanza clinica più bassi, tassi di parti e maggiore tasso di aborto spontaneo dopo trattamento con IVF o iniezione intra-citoplasmatica di spermatozoi (ISCI). Quando si parla di disturbi di impianto, la finestra di impianto deve essere definita. Questa finestra è un periodo di tempo ristretto durante il quale l’endometrio è recettivo all’impianto dell’embrione. Si verifica tra il 7° e il 10° giorno dopo il picco dell’ormone luteinizzante (LH). Questo è il momento in cui viene preparato l’endometrio per il fissaggio della blastocisti. Di base, l’impianto di successo include apposizione, adesione e invasione, ma in pratica una serie complessa di interazioni tra vari processi è essenziale per questi passaggi. Qualsiasi piccolo cambiamento potrebbe causare infertilità, fallimento dell’impianto o perdita precoce della gravidanza.
I fibromi sottomucosi producono una risposta di decidualizzazione attenuata con diminuzione del rilascio di citochine critiche per l’impianto, come il fattore inibitorio della leucemia (LIF) e le molecole di adesione cellulare. Inoltre, i fibromi possono alterare l’espressione dei geni, che sono cruciali per l’impianto, come la glicodina e il recettore di tipo II della proteina morfogenetica ossea (BMPR2). Questo viene eseguito attraverso interazioni paracrine o cellula-cellula. Questo fenomeno colpisce l’intero endometrio, non solo la parte a contatto con un fibroma. I fattori di trascrizione noti come geni omeotici, HOXA10 e HOXA11, espressi nel sistema riproduttivo femminile, sono importanti per l’impianto. L’espressione di HOXA10 è inferiore nell’endometrio delle donne con miomi sottomucosi. La proteina morfogenetica di tipo II dell’osso (BMP2) media l’espressione di HOXA10 e se esiste una maggiore resistenza endometriale a BMP2, può sommarsi a una ridotta espressione di HOXA10 nell’endometrio di queste pazienti.
La deregolazione della produzione endometriale di LIF appare clinicamente come un danno alla fertilità inspiegabile e comparsa di aborti ricorrenti. Il progesterone induce anche la secrezione della proteina BMP2, che a sua volta attiva il BMPR2. L’attivazione di BMP2 in risposta al progesterone può essere necessaria per l’attivazione del gene WNT4, che regola il successivo impianto. In conclusione, sebbene esistano casi in cui la fertilità non viene compromessa dalla presenza di fibromi, almeno il 70% delle donne necessita o la loro rimozione chirurgica. E la loro presenza non contribuisce solamente con il loro effetto “massa”; si innescano dei mutamenti delle risposte cellulari, che compromettono tutto il sistema dell’impianto embrionale. Solitamente il medico indirizza alla chirurgia, che in verità risolve il 98% dei casi. In alternativa alla chirurgia, quando la massa non è eccessiva, si ricorre ad una terapia ormonale preparativa all’intento futuro di concepire. Ci sono, infine, evidenze sperimentali che le comuni statine anti-colesterolo inibiscono la via WNT nelle cellule fibromatose. Servono però prove cliniche umane prima di impiegarle.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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Pubblicazioni scientifiche
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Dott. Gianfrancesco Cormaci
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