HomeMALATTIEMALATTIE RARELa rara miopatia ereditaria a corpi sarcoplasmatici: la prima condizione genetica con...

La rara miopatia ereditaria a corpi sarcoplasmatici: la prima condizione genetica con una mioglobina difettosa

Le due proteine ​​strettamente correlate mioglobina ed emoglobina trasportano ossigeno nelle cellule muscolari e nei globuli rossi, rispettivamente, e sono state le prime proteine ​​globulari strutturalmente risolte dalla cristallografia a raggi X nel 1962. La mioglobina è una piccola emoproteina globulare citoplasmatica altamente espressa nelle fibre muscolari scheletriche cardiache e ossidative che è codificata dal gene della mioglobina (MB) sul cromosoma umano 22q12.3. Legando in modo reversibile l’O2, la mioglobina tampona le concentrazioni intracellulari di O2, facilita il trasporto intracellulare di O2 e funge da riserva di ossigeno durante la mancanza parziale o totale di ossigeno. Inoltre, la mioglobina è implicata in vivo nel controllo delle vie redox nei miociti scheletrici e cardiaci, agendo come scavenger di specie reattive dell’ossigeno (ROS) e ossido nitrico. La struttura della mioglobina è costituita da otto α-eliche, assegnate alle lettere da A ad H, che avvolgono una tasca centrale contenente un gruppo eme, un anello di porfirina che contiene un atomo di ferro centrale legato che normalmente è nello stato di ossidazione ferrosa.

Questo sito attivo è responsabile del legame reversibile a vari ligandi tra cui ossigeno, monossido di carbonio e ossido nitrico. Oltre alla sua funzione nel trasporto di ossigeno, la mioglobina è implicata nel controllo delle cosiddette vie ossido-riduttive (redox) nelle cellule del muscolo scheletrico e cardiaco. Sembra che una mutazione ricorrente di questa porteina sia responsabile di una malattia genetica muscolare molto rara: la miopatia a corpi sarcoplasmatici. Essa è stata descritta per la prima volta in una grande famiglia svedese da Edström nel 1980. E’ descritta come una nuova miopatia distale a esordio tardivo con inclusioni sarcoplasmatiche caratteristiche. La malattia si manifesta in età adulta con debolezza prossimale, che progredisce fino a coinvolgere i muscoli distali e provoca problemi respiratori e, in alcuni pazienti, insufficienza cardiaca. La mioglobinopatia, il nome che è stato proposto per la nuova malattia, si manifesta tra la quarta e la quinta decade di vita. Provoca una progressiva debolezza dei muscoli assiali e degli arti, e negli stadi più avanzati colpisce la muscolatura respiratoria e il cuore.

I ricercatori del Karolinska Institutet hanno scoperto la causa alla base di questa malattia ereditaria: si tratta della prima malattia identificata causata dalla mioglobina difettosa. Usando tecniche moderne per l’analisi del genoma, i ricercatori del Karolinska Institutet e SciLifeLab in La Svezia, in collaborazione con i colleghi di Perth, Australia e Barcellona, ​​in Spagna, riferisce di aver trovato la causa della malattia. Sono state studiate sei grandi famiglie europee non collegate, compresa la prima famiglia svedese. I ricercatori hanno scoperto che tutti gli individui affetti avevano la stessa mutazione nel gene della mioglobina, causando una sostituzione aminoacidica nella proteina (H89Y). La proteina mutata ha alterato il legame dell’ossigeno e dell’eme, ma i meccanismi esatti con cui la mutazione provoca la degenerazione muscolare non sono noti. Tuttavia, poiché la stessa mutazione è presente in tutte le famiglie conosciute, la malattia è probabilmente causata da una nuova funzione acquisita dalla proteina mutante, piuttosto che dalla perdita della sua normale funzione.

Quattordici pazienti in tutto sono stati studiati a fondo a livello clinico. I sintomi iniziali erano debolezza dell’arto inferiore prossimale, la cintura pelvica e la debolezza dei muscoli assiali, che si manifestavano con difficoltà a salire le scale, alzarsi da accovacciati e alzarsi dalla posizione sdraiata. Due pazienti presentavano, inoltre, debolezza e atrofia dei muscoli tenari dall’esordio della malattia. Negli anni successivi, la malattia è progredita lentamente fino a coinvolgere i muscoli distali delle gambe e delle mani, i muscoli prossimali degli arti superiori e i muscoli del collo. Cinque pazienti hanno riferito disfagia. La progressione è stata lenta; la maggior parte dei pazienti ha sviluppato insufficienza respiratoria che ha richiesto supporto ventilatorio notturno non invasivo 10 anni dopo l’insorgenza della malattia e sono diventati dipendenti dalla sedia a rotelle 15-20 anni dopo l’insorgenza della malattia. I livelli sierici di creatina chinasi (CK) erano da normali a leggermente aumentati, ad eccezione di un singolo individuo che mostrava livelli di CK fino a sette volte al di sopra del limite normale superiore.

L’EMG era coerente con una miopatia con attività spontanea a riposo. Gli studi sulla conduzione nervosa erano normali. Gli studi di imaging muscolare hanno mostrato un pattern coerente di alterazioni degenerative di tipo grasso. La microscopia a infrarossi della beamline MIRAS al sincrotrone, ha permesso di dimostrare la presenza di lipidi ossidati nelle cellule muscolari danneggiate, confermando che i corpi sarcoplasmatici corrispondono ad una mistura di lipidi ossidati e proteine danneggiate. Questo vuol dire che la mioglobina, che è una proteina muscolare abbondante, oltre che trasportare ossigeno regola anche lo stress ossidativo. La maggior parte delle biopsie muscolari, in particolare quelle con lesioni patologiche avanzate, hanno mostrato vacuoli citoplasmatici pieni di materiale basofilo granulare, positivi per una forte presenza di fosfatasi acida e proteina LAMP1, indicando che contenevano lisosomi. L’insufficienza respiratoria è una complicanza frequente ed è causa di morte nella maggior parte dei pazienti. Infatti, la maggior parte dei pazienti avanzati richiederà un supporto respiratorio non invasivo.

La cardiomiopatia è stata dimostrata in meno della metà dei pazienti. Non è chiaro se il coinvolgimento miocardico sia una caratteristica incostante della malattia o se rimanga subclinico per lungo tempo. A sostegno di quest’ultima ipotesi, l’esame post-mortem del tessuto cardiaco in due soggetti che non manifestavano sintomi di insufficienza cardiaca mostrava un gran numero di corpi sarcoplasmatici e fanno ritenere che la morte dei soggetti deceduti sia avvenuta per cardiomiopatia diretta. I corpi sarcoplasmatici sono il segno patologico della malattia e sono il principale ausilio alla diagnosi. Hanno alcune somiglianze con la lipofuscina e anche con le inclusioni dense globulari che si trovano nella malattia di Pompe, ma sono molto più dense e omogenee e di solito mancano delle goccioline lipidiche vacuolari viste in queste due condizioni. Ricordano anche molto le inclusioni che si trovano nei muscoli scheletrici di pazienti con carenza cronica di vitamina E, che sono note per essere il risultato dell’ossidazione dei lipidi come conseguenza dello stress ossidativo.

Il team di ricerca sta lavorando per approfondire la biologia della malattia con i materiali a disposizione e come essa conduca alle manifestazioni cliniche. E’ chiaro che non è disponibile una cura medica, sebbene il fatto che ci sia stress ossidativo faccia subito pensare a molecole o farmaci antiossidanti. Non ci sono tuttavia prove sperimentali, nè fornite dal gruppo di ricerca o da altre circostanze, secondo cui l’assunzione di antiossidanti possa migliorare la malattia sebbene questo razionale abbia un senso.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Olivé M et al., Laing NG. Nat Commun. 2019; 10(1):1396.

Piel FB. Hematol Oncol Clin North Amer. 2016; 30:327–34.

Silverstein TP et al. Biochem Mol Biol Educ. 2015; 43(3):181.

Richards MP. Antioxid Redox Signal. 2013; 18:2342–2351.

Broccolini A, Gidaro T et al. Muscle Nerve 2009; 40(3):340-49.

Engvall M et al. Acta Neurologica Scand. 2005; 112:223–227.

Edström L, Thornell LE et al. J Neurol Sci. 1980; 47:171-90.

The following two tabs change content below.

Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
- Advertisment -

ARTICOLI PIU' LETTI