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Mieloma multiplo: le strategie farmacologiche più innovative

Introduzione

Il mieloma multiplo è una neoplasia fatale e maligna caratterizzata da una crescita distruttiva e incontrollata di plasmacellule (derivate dai linfociti B) mutate all’interno del midollo osseo. I pazienti di età superiore ai 65 anni sono più comunemente colpiti da questa malattia e, come indica il suo nome, il MM è caratterizzato dalla disseminazione di più cellule tumorali a livello midollare. Un segno distintivo cellulare è la presenza di aberrazioni cromosomiche eterogenee e numerose mutazioni in una gamma di geni, che rendono la malattia molto difficile da prendere di mira terapeuticamente. Obiettivamente essa inizia come gammapatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS), progredisce verso il mieloma sfumato (asintomatico) e infine diventa mieloma manifesto, con conseguente infiltrazione del midollo osseo e lesioni ossee. Durante la progressione della malattia si va incontro a perdita ossea netta che causa fatture patologiche. L’osteolisi rilascia fattori di crescita incorporati nella matrice ossea, alimentando la progressione e l’espansione di MM nella nicchia midollare e determinando una maggiore attività osteoclastica, in un circolo vizioso. Durante questo ciclo, la disgregazione ossea osteoclastica rilascia fattori di crescita incorporati nell’osso per promuovere la crescita del tumore che, a sua volta, stimola una maggiore attività degli osteoclasti.

Epidemiologia

Nel 2020 sono stati diagnosticati oltre 32.000 nuovi casi negli Stati Uniti. In Italia si diagnosticano mediamente 6000 casi ogni anno. Sembra che quasi tutti i pazienti abbiano una gammapatia monoclonale di significato incerto (MGUS) durante i 2 anni prima di sviluppare il problema; la maggior parte dei pazienti ha MGUS 4 anni prima e circa l’82% dei pazienti ha una MGUS 8 anni prima. A livello ambientale è stata trovata associazione positiva tra esposizione a composti chimici industriali e maggiore incidenza di mieloma multiplo. Fra questi quelli di maggiore rilevanza sembrano il benzene, lo xilene, l’antracene, i fenoli policlorurati, il diclorometano ed il tetracloro-etilene. Altri fattori di rischio noti includono il sesso maschile, l’età avanzata ed il fumo di sigaretta. Tuttavia, poiché il numero di casi di MM continua ad aumentare ogni anno, la stratificazione della valutazione dei fattori di rischio secondari per incoraggiare la diagnosi precoce diventerà clinicamente significativa. Questi fattori di rischio secondari includono l’esposizione a infiammazione cronica di basso grado, immunodeficienza cronica e anche la presenza di malattie o condizioni infiammatorie (ad esempio diabete di tipo II).

Mutazioni genetiche

Di crescente interesse sono i legami patogeni tra MM e infiammazione cronica di basso grado correlata all’obesità, ipossia microambiente BM / tumore e instabilità genetica. La ricerca su come ciascuno di questi componenti supporta la transizione maligna è in corso. Il MM evidente è spesso caratterizzato da mutazioni in KRAS (in particolare in pazienti trattati in precedenza), NRAS, BRAF, FAM46C, TP53 e DIS3. Spesso si osservano anche mutazioni che interessano le proteine ​​all’interno dello stesso percorso (ad esempio, KRAS, NRAS e BRAF). Le mutazioni comuni includono la perdita a 1p e l’inattivazione del soppressore tumorale p53, con conseguente produzione di immunoglobuline in abbondanza. Le mutazioni somatiche associate allo sviluppo di MM possono essere caratterizzate come malattia non iperdiploide (NHD) o malattia iperdiploide (HD).

Entrambe le classi di mutazioni coinvolgono grandi eventi strutturali cromosomici che provocano la disregolazione del ciclo cellulare G1/S e la trascrizione del gene della ciclina D. La forma NHD è caratterizzata da traslocazioni cromosomiche a 14q32, tra cui t(4; 14), t(11; 14), t(14; 16) e t(14; 20), che coinvolgono la traslocazione dei geni della catena pesante delle immunoglobuline (IgH). Ciò si traduce in una maggiore espressione di IgH nella presentazione clinica. La NHD è collegata a una maggiore probabilità di progressione della malattia e a una prognosi generale sfavorevole. Al contrario, la forma MH è caratterizzata dalla presenza di trisomie, in particolare a carico dei cromosomi 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19 e 21. L’eccesso di ciclina D in assenza di IgH elevate è il segno principale della forma MH. Ulteriori aberrazioni citogenetiche nei pazienti con MM con malattia refrattaria includono la delezione 13q in circa il 47,4% dei pazienti con mieloma multiplo.

Il mieloma multiplo può anche essere caratterizzato attraverso il profilo genetico molecolare (espressione genica). Il sequenziamento ad alta velocità di campioni di pazienti con la malattia, oltre alle classiche mutazioni tumorali (NRAS, KRAS e TP53) ha identificato nuove mutazioni driver. Queste includono mutazioni nei fattori di trascrizione (DIS3, XBP1, IRF4 e PRDM1), nonché vari enzimi che modificano gli istoni (MLL1, MLL2, MLL3, UTX, WHSC1, WHSC1L1) e recenti inferenze verso HOXA-9. Il sequenziamento dell’intero genoma dei campioni di pazienti tumorali dal database COSMIC ha anche identificato mutazioni nei geni AFF1, CSMD3, LRRC4C, PCDH7, PTPRD, PPFIBP1, RB1 e ZKSCAN3. L’identificazione e lo studio di queste mutazioni possono aiutare nella diagnosi dei casi di MM e identificare, potenzialmente, i pazienti che possono essere geneticamente predisposti o suscettibili allo sviluppo di questa malattia.

Sintomatologia clinica

Le manifestazioni più frequenti alla presentazione della malattia sono dolore osseo persistente (soprattutto al dorso o al torace), insufficienza renale e infezioni batteriche ricorrenti, ma la maggior parte dei pazienti viene diagnosticata dal riscontro di elevati livelli di proteine totali nel sangue, proteinuria o anemia inspiegabile o insufficienza renale in esami di routine. I sintomi correlati all’anemia sono predominanti e possono essere la sola ragione per eseguire accertamenti in certi pazienti, altri invece, seppur raramente, hanno manifestazioni della sindrome da iperviscosità con ischemie ed ictus cerebrali.

Spesso un MM può comparire per una frattura spontanea (ossia fratture che si verificano con un trauma minimo o assente) ed il crollo vertebrale, che può portare a compressione midollare e paraplegia. Sono frequenti neuropatia periferica, sanguinamenti anomali e sintomi da ipercalcemia (es. sete intensa, disidratazione). Nella forma della malattia con depositi di amiloide, l’esordio può essere un improvviso tunnel carpale. Siccome la malattia si associa alla produzione di frammenti di anticorpi, i pazienti possono anche esordire con un’insufficienza renale. 

Terapie farmacologiche disponibili

Chemioterapia convenzionale

Sebbene il MM rimanga incurabile, le nuove terapie hanno sostanzialmente migliorato la qualità della vita dei pazienti e i tassi di sopravvivenza. SI è ben lontani da quando si usanvano farmaci aspecifici come l’etil-uretano, il corticosterone e la nuda radioterapia. Il trattamento è sostanzialmente progredito negli ultimi 20 anni, con lo sviluppo di nuovi agenti farmaceutici. Tra questi gli inibitori del proteasoma combinati con farmaci immunomodulatori (IMiD), gli inibitori delle istone deacetilasi (HDCAi), la terapia biologica con anticorpi monoclonali e l’uso di bisfosfonati in combinazione con il trapianto autologo di cellule staminali. Tuttavia, la chemioterapia convenzionale e gli steroidi rimangono trattamenti efficaci per la maggior parte dei pazienti.

I farmaci comunemente usati  includono: melfalan, bendamustina, vincristina, doxorubicina e doxorubicina liposomiale. Questi sono usati principalmente nel trattamento del mieloma conclamato, poiché i pazienti con forme asintomatiche o con gammapatia non traggono beneficio. I chemioterapici sono spesso usati insieme all’ASCT, che è in grado sia di ricostituire le cellule staminali, sia potenzialmente di indurre il rimodellamento del midollo osseo. Questa combinazione di trattamenti ha dimostrato di aumentare la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale, e può essere utilizzata nel trattamento delle forme recidive e refrattarie. Per il trattamento vengono ora utilizzati ulteriori protocolli combinati che utilizzano gli aspetti di “targeting molecolare”.

Fra questi ci sono gli agenti che mirano e modulano il rimodellamento osseo che vengonopa nche usati per curare l’osteoporosi. Questi sono soprattutto i bifosfonati e gli inibitori del proteasoma. In particolare, la doxorubicina è stata combinata con l’inibitore del proteasoma, bortezomib, per il trattamento di pazienti con MM refrattario. Questo doppio trattamento ha determinato un maggiore effetto soppressore del mieloma rispetto al bortezomib da solo. Le terapie combinate che utilizzano chemioterapia e bifosfonati hanno tassi di risposta fino all’80% nei pazienti di nuova diagnosi e fino al 75% nei pazienti con malattia recidivante.

Inibitori del proteasoma

Gli inibitori del proteasoma come bortezomib e carfilzomib bloccano il proteasoma, portando all’accumulo di proteine ​​nelle cellule maligne, causandone la distruzione. In particolare, è stato dimostrato che bortezomib promuove anche la morte degli osteoclasti (attenuando la perdita ossea), induce la differenziazione degli osteoblasti e aumenta l’attività di alcune terapie concomitanti (ad es. Lenalidomide e desametasone). Inoltre, è spesso prescritto in combinazione con altri farmaci a causa dei suoi effetti chemiosensibilizzanti. Tuttavia, ci sono sfide cliniche associate alla terapia con bortezomib, inclusi la resistenza ai farmaci e gli effetti fuori bersaglio, inclusa la neuropatia periferica.

È stato dimostrato che carfilzomib è efficace anche se usato con lenalidomide e desametasone, riducendo significativamente la minima malattia residua nei pazienti a cui è stato diagnosticato di nuovo MM. A causa dell’efficacia di bortezomib, sono attualmente in fase di sviluppo inibitori del proteasoma di nuova generazione (ad es. oprozomib, ixazomib, marizomib e delanzomib). Molti di questi nuovi inibitori del proteasoma vengono utilizzati dopo il trattamento con bortezomib, dove il mieloma progredisce verso la resistenza a bortezomib o diventa recidivante e refrattario.

Bifosfonati

I bifosfonati sono una classe di farmaci che inibiscono il riassorbimento osseo bloccando gli osteoclasti e riducono il dolore osseo osteolitico. È noto che il MM è in grado di aumentare il numero di osteoclasti all’interno del midollo, portando a dolore osseo, ipercalcemia e aumento delle fratture ossee nei pazienti. Pertanto il trattamento con bifosfonati è comunemente usato in combinazione con farmaci inibitori del proteasoma o chemioterapia per uccidere le cellule tumorali e inibire la distruzione ossea. Diversi studi suggeriscono che i bifosfonati potrebbero non avere effetti antitumorali diretti, nonostante i loro effetti protettivi per le ossa. In particolare, i bisfosfonati contenenti azoto alendronato, pamidronato e zoledronato sono tutti approvati e sono spesso somministrati come aspetto cruciale del dolore del paziente MM e della gestione della malattia ossea.

Farmaci immunomodulatori

Le azioni immunomodulatorie endogene e / o l’immunodeficienza possono avere un impatto significativo sulle dinamiche del mieloma multiplo per promuovere o sopprimere la crescita delle cellule maligne. Le recenti terapie farmacologiche per molti tipi di cancro, compreso il MM, continuano a supportare un cambio di paradigma nell’utilizzo di un approccio immunomodulatore per la gestione e il trattamento delle malattie maligne. E’ ormai appurato che le cellule tumorali possono indurre una marcata immunosoppressione sia a livello locale che sistemico. L’immunodeficienza fa vedere un aumento delle popolazioni di cellule immunosoppressive, comprese le linfociti T regolatori e le cellule soppressorie midollari. Nella patogenesi del mieloma, la capacità di queste ultime di differenziarsi in macrofagi e granulociti operativi è inibita. Da qui la maggiore suscettibilità alle infezioni. Pertanto, il ripristino dell’immunocompentenza è una componente cruciale nello sviluppo di terapie farmacologiche anti-MM.

Lenalidomide e pomalidomide, farmaci immunomodulatori di seconda generazione (IMiD), aumentano la sensibilità delle cellule maligne sia a bortezomib che a desametasone. Promuovono anche le azioni di soppressore del tumore dei meccanismi di difesa immunitaria dell’ospite. Per questo motivo, nella pratica clinica vengono spesso utilizzate più terapie di combinazione per migliorare la risposta al trattamento, ritardando la progressione o la recidiva e migliorando la gestione dei sintomi. Uno studio di fase 3 ha rilevato che la terapia con pomalidomide combinata con desametasone a basso dosaggio è sicura ed efficace nei pazienti con malattia da MM recidivante, che erano stati precedentemente trattati con bortezomib o talidomide. Richardson e colleghi hanno recentemente pubblicato i risultati dello studio clinico di fase 2 che esplorano il massimo dose tollerata di lenalidomide in pazienti con malattia da MM recidivante o refrattaria.

I risultati di questa indagine hanno rivelato che la lenalidomide (15 mg/die) somministrata insieme a desametasone a basso dosaggio (40 mg/settimana) nei primi 21 casi 28 giorni totali di trattamento erano tollerabili e hanno portato a risultati favorevoli in termini di risposta e tassi di sopravvivenza a 2 anni. La talidomide, è ancora comunemente utilizzata per la gestione del MM inibendo l’angiogenesi, inducendo morte delle cellule maligne e inibendo la secrezione di IL-6 e VEGF. Questi fattori di crescita sono responsabili sia dell’espansione dei linfociti B maligni sia dell’attività osteoclastica (lesioni osteolitiche). Come altri IMiD, la talidomide è attualmente utilizzata con bortezomib o carfilzomib e corticosteroidi (es. desametasone, prednisone e metilprednisone). Correntemente, gli si stanno orientando sulla selettività attraverso meccanismi mediati da anticorpi combinati con inibitori del proteasoma, IMiD, bifosfonati e chemioterapia tradizionale.

Radioimmunoterapia

La radioimmunoterapia (RIT), che combina la radiazione con l’immunoterapia, è in fase preclinica come trattamento per il MM. Forse il RIT più promettente rispetto ai trattamenti con MM è l’uso di indatuximab ravtansine, un anticorpo che prende di mira l’antigene CD138, espresso in più del 95% delle cellule mielomatose. Lavori recenti hanno dimostrato che l’accoppiamento di questo anticorpo agli isotopi radioattivi ha aumentato significativamente la sopravvivenza nei modelli animali di malattia. Il targeting degli antigeni e di altre proteine ​​della superficie cellulare nel trattamento dei tumori si sta rapidamente espandendo grazie all’uso di coniugati farmaco-anticorpo, che combinano la specificità di un anticorpo monoclonale con una piccola molecola di farmaco anti-cancro. Il lavoro pre-clinico in vitro e in vivo con questi coniugati si è dimostrato promettente nel trattamento del MM e di altri tumori ematologici.

Altre strategie promettenti

Gli anticorpi monoclonali vengono sempre più utilizzati per trattare i pazienti affetti da mieloma, sia per indirizzare direttamente le cellule del mieloma sia per modulare la risposta immunitaria e il microambiente. Un recente lavoro con daratumumab, un anticorpo monoclonale umano che si lega al CD38, ha dimostrato l’uccisione da parte delle cellule bersaglio delle cellule tumorali. Un altro promettente nuovo approccio è l’aggiunta di un agente immunostimolante elotuzumab al trattamento standard con lenalidomide e desametasone. L’Elotuzumab, un anticorpo monoclonale IgG umanizzato prende di mira la molecola linfocitaria SLAMF7, espressa sia dalle cellule natural killer (NK) che da quelle maligne, e svolge un ruolo fondamentale nell’attivazione delle cellule NK attraverso il legame con la proteina adattatore EAT-2.

Elotuzumab è in grado di ridurre il carico tumorale attraverso l’attivazione delle cellule NK che inducono la morte delle cellule mielomatose mediata da anticorpi, con scarso effetto sulle cellule sane. Infine, è stato dimostrato che gli inibitori dell’istone deacetilasi (HDACi) inibiscono la crescita cellulare e inducono l’apoptosi delle cellule tumorali sia come trattamento singolo che in combinazione con bortezomib. Inoltre, gli HDACi sono in grado di superare la resistenza al bortezomib osservata originariamente. Ci sono diversi HDACi attualmente in fase di valutazione. Il primo inibitore HDAC approvato è stato il SAHA, che è comunemente usato in combinazione con bortezomib o lenalidomide. Il trattamento con gli inibitori HDAC vorinostat o panobinostat, con bortezomib o bortezomib/desametasone, ha dimostrato di prolungare la sopravvivenza dei pazienti di svariati mesi.

Gli scienziati sono riusciti a scoprire cosa determina la resistenza cellulare a l bortezomib. Uno è un mediatore cellulare chiamato acido liso-fosfatidico (LPA) che viene prodotto dalle membrane cellulari per attivazione infiammatoria o da citochine tumorali (IL-6, TNF-alfa). L’altro è un enzima cellulare chiamato aspartasi DDI2, che attiva il fattore nucleare NRF1, facendogli produrre nuove subunità “fresche” del proteasoma. Mentre per questo enzima non ci sono ancora inibitori disponibili, per il mediatori LPA sono noti delle molecole che interferiscono col suo legame ai recettori di superficie. Infine, un altro gruppo di ricerca ha provato che gli esteri degli acidi grassi omega-3 possono parzialmente ripristinare la tossicità del bortezomib nelle cellule resistenti.

Questo potrebbe aprire la strada alla combinazione di farmaci correnti con modulatori del metabolismo di origine naturale.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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