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Microbiota e patologie intestinali: stessi batteri e geni in parallelo con percorsi diversi e malattie distinte

Molti studi precedenti su modelli animali hanno mostrato fino a che punto l’espressione del gene ospite è modulata dalla flora intestinale, indicando la ricca e profonda relazione interdipendente tra fisiologia animale e microbi intestinali. I cambiamenti epigenetici possono alterare i processi immunologici e metabolici negli animali. Pertanto, capire come si collegano e agiscono l’uno sull’altro potrebbe aiutare a rivelare come queste malattie si verificano e sono rafforzate. La ricerca sul cancro del colon-retto ha dimostrato che i geni correlati all’espressione di chemochine come CXCL6 e DUOX2 sono correlati all’arricchimento di alcuni microbi patogeni intestinali e all’elevata espressione di geni ospiti coinvolti nell’infiammazione intestinale e nella formazione del tumore. Interazioni simili sono state scoperte in nella sindrome del colon irritabile (IBS). Tuttavia, questi studi si sono concentrati solo su geni differenzialmente espressi, geni immunitari o alcuni microbi o clusters microbici. Hanno cercato solo alcuni tipi di correlazioni per la maggior parte ed hanno esaminato le associazioni con una malattia alla volta.

Un nuovo studio pubblicato da ricercatori sulla rivista Nature Microbiology offre uno sguardo dettagliato alle interazioni tra il microbioma intestinale degli esseri umani in salute e malattia. Molte condizioni croniche sono legate a una serie di alterazioni nella composizione della microflora intestinale, nonché a cambiamenti nella regolazione dei geni ospiti e nelle vie di segnalazione. Studi precedenti hanno rilevato che le specie di Streptococcus e Peptostreptococcus sono arricchite in tutte e tre le condizioni, mentre i batteri produttori di butirrato si perdono nel Crohn e nel cancro colo-rettale. Tuttavia, al contrario, i geni ospiti sono distintivi nei loro cambiamenti in ciascuna malattia. In questo studio gli autori hanno tracciato le interconnessioni tra l’espressione dei geni ospiti e il microbioma intestinale nelle malattie gastrointestinali. Questo studio mirava a delineare completamente le correlazioni tra l’espressione dei geni della mucosa e il profilo del microbioma intestinale in tre condizioni: cancro colorettale (CRC), malattia infiammatoria intestinale (IBD) ed IBS.

Utilizzando un approccio multi-integrato di scienze “omiche”, per ottenere associazioni vere e significative tra queste variabili in ciascuna condizione, l’IBS ha mostrato un modello di espressione genica antibatterica, con un’interruzione delle vie di salvataggio delle purine. Mentre l’IBD è associata alla disregolazione delle vie infiammatorie, il cancro del colon-retto è caratterizzato dall’attivazione delle vie Notch e WNT che segnalano i cambiamenti oncogeni. In questo studio, i ricercatori hanno utilizzato due serie di campioni, microbioma e campioni di microbioma intestinale dell’ospite. Ciò ha mostrato correlazioni tra ciascuna coppia in uno solo dei tre metodi, indicando un’associazione selettiva tra alcuni geni e alcuni microbi. Hanno così scoperto che specifici microbi intestinali sono associati a percorsi comuni indipendentemente dalla malattia studiata/mirata. Sono stati coinvolti anche altri percorsi specifici, in cui ciascuna malattia ha mostrato un diverso modello di correlazione tra i microbi intestinali e l’espressione genica.

Gli scienziati hanno scelto di concentrarsi su cinque percorsi molecolari più significativi; tre percorsi sono risultati condivisi, comuni a tutti e tre, che regolano l’infiammazione intestinale, la barriera epiteliale intestinale e la riparazione della barriera. Questi includono la fosforilazione ossidativa. Altri sono stati trovati per sovrapporre le coppie di queste tre condizioni. Sono stati inoltre identificati oltre cento percorsi specifici per ciascuna malattia, di cui oltre la metà erano legati al CRC e un quarto ciascuno a ciascuna delle altre due condizioni. I percorsi specifici dell’IBD includevano quelli associati alle integrine, mentre quelli specifici dell’IBD includevano i percorsi immunologici. Gli scienziati hanno anche esaminato il percorso RAC1, che regola sia la riparazione della mucosa che la risposta immunitaria nell’intestino. Sebbene alcuni geni ospiti condivisi siano stati osservati nelle tre condizioni, sono stati associati a diversi gruppi microbici in ciascuna malattia. Nella IBD, ad esempio, era correlato con Granulicatella e alcuni Clostridia, ma col cancro del colon-retto tramite Parvimonas e Bacteroides fragilis.

I geni ospiti comuni sono stati arricchiti per le vie immunitarie della mucosa intestinale ma con specie microbiche specifiche della malattia. Alcuni microbi che si trovano comunemente in condizioni infiammatorie sono stati trovati in abbondanza sia nell’IBS che nell’IBD. Al contrario, gli stessi microbi hanno prodotto effetti diversi in base alla loro interazione con diversi geni ospiti e attraverso percorsi diversi. Un esempio è lo Streptococcus, che è associato ai geni che regolano le vie WNT e NF-κB nel tumore del colon-retto, ma a regolatori della risposta immunologica dei macrofagi nell’IBS. Ciò suggerisce che, sebbene le malattie possano essere caratterizzate da perturbazioni microbiche simili, questi microbi possono avere un impatto sui processi fisiopatologici specifici della malattia attraverso l’associazione con diversi geni ospiti in ciascuna malattia. Allo stesso tempo, diversi microbi o insiemi di microbi possono modulare i geni dell’ospite e le vie che sono comuni a due o più di queste condizioni, oppure una specifica associazione può essere trovata in una particolare malattia.

Riguardo al ruolo del microbiota nella comparsa dei tumori intestinali, questo ormai sembra essere assodato, sebbene il terreno è vastissimo e dalla rivalutazione del microbiota come “calderone” che controlla la comparsa di molte malattie, ci si rende conto che c’è ancora moltissimo da scoprire. Per esempio, i ricercatori del Rutgers Cancer Institute del New Jersey hanno condotto uno studio collaborativo che ha approfondito gli interventi del microbiota nella comparsa di fusioni oncogeniche nel cancro del colon, inclusi tumori microsatellite-stabili e instabili (MSI). I tumori del colon MSI sono molto reattivi al blocco del checkpoint immunitario e gli eventi avanzati di questa malattia sono ora trattati di routine con tali agenti farmacologici. Sfortunatamente, solo circa la metà dei pazienti con carcinomi MSI beneficia di questi agenti, creando un bisogno insoddisfatto di altri approcci terapeutici per questi tumori. È possibile che la terapia combinata mirata ai geni di fusione e al blocco del checkpoint immunitario possa portare a un migliore risultato a lungo termine nel tumore MSI positivo per chimere molecolari.

Le analisi hanno indicato che i tumori MSI sono arricchiti per fusioni geniche specifiche, in particolare quelle che coinvolgono i geni NTRK1 e NTRK3, nonché RET, ALK e BRAF. È interessante notare che questo arricchimento sembra essere limitato al CRC e non in altri tumori MSI in generale, L’analisi dettagliata dei punti di interruzione nelle fusioni di chinasi associate a MSI supporta un modello in cui la riparazione e/o l’elaborazione inefficienti del danno 8-oxo-G cluster indotto dal microbioma nel cancro MSI contribuisce all’aumentata incidenza di fusioni oncogeniche specifiche. Questo studio fornisce indizi sul motivo per cui il cancro del colon che ospita MSI è arricchito per specifiche fusioni di chinasi oncogeniche, che sono rare in altri tumori carenti di riparazione del disadattamento. Il team riferisce che la riparazione degli addotti 8-oxo-G, che sorgono nell’intestino come sottoprodotto del metabolismo microbico, è compromessa nei tumori difettosi nella riparazione del disadattamento, promuovendo la mutagenesi e le rotture del DNA, probabilmente causando queste fusioni oncogeniche.

Pertanto, la combinazione del difetto di riparazione del DNA presente in questi tumori e la presenza di danno al DNA indotto dal microbioma può portare a una maggiore incidenza di fusione genica nei tumori del colon MSI. Questi dati suggeriscono anche che il microbioma intestinale può contribuire alla patogenesi di un sottogruppo di tumori del colon MSI. Ovviamente una grossa fetta di importanza è nel terreno genetico che deve predisporre al problema. Ma l’altra grossa fetta è dipendente dallo stile di vita. Cattiva alimentazione, esposizione professionale di un certo tipo, esposizione volontaria a cancerogeni tramite il fumo di sigaretta, possono tutti fare perno su un terreno biologico e genetico adattato. Siccome nessuno di noi è a conoscenza del terreno genetico che portiamo per ciascuna patologia, questo giustifica le raccomandazioni mediche su uno stile di vita sano che abbia il numero più basso possibile di fattori di rischio.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

Priya S, Burns MB et al. Nature Microbiol 2022 May 16.

Madison RW et al. JCO Precis Oncol 2022 May; 6:e2100477. 

Necchi A, Cucchiara V et al. Cancer. 2021; 127(24):4557-564. 

Manavalan R, Priya S. Med Biol Eng Comput. 2021; 59(4):733.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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