In molte ricerche pubblicate da partire dal 2014, vari gruppi di ricercatori hanno studiato l’espressione genica e l’attività di molti componenti delle cascate infiammatorie al fine di introdurre un nuovo FANS per il trattamento delle malattie infiammatorie reumatiche, note per avere un altissimo tasso di invalidità e compromissione della qualità della vita. I noti FANS sono usati per trattare il dolore e l’infiammazione patologici, attraverso l’inibizione dell’enzima ciclo-ossigenasi (COX) per bloccare la sintesi delle prostaglandine. Come sanno tutti, rimangono il trattamento di prima linea per osteoartrosi e patologie reumatiche autoimmuni per alleviare l’infiammazione e il dolore. Nonostante l’effetto benefico, il loro uso è accompagnato da un’ampia varietà di possibili effetti collaterali a livello gastrointestinale e renale. Una collaborazione dell’Università di Messina con l’Università di Teheran iniziata dieci anni fa ha lanciato una molecola del tutto nuova. L’acido alfa-L-guluronico, derivato dalla modifica di una molecola di glucosio, è stato studiato come un nuovo agente antinfiammatorio.
L’acido α-L-guluronico, brevettato con il nome G2013 (PCT/EP2017/067920), come un nuovo FANS con proprietà immunomodulatorie, ha mostrato i suoi effetti positivi in svariati modelli di infiammazione patologica. In una ricerca del 2018, sono stati indagati i livelli di espressione di mRNA dei geni COX-1 e COX-2, che si suppone siano i bersagli molecolari primari del G2013 in vitro e in pazienti con spondilite anchilosante. Alla dose bassa o alta, il G2013 potrebbe ridurre significativamente l’espressione genica di COX-1 e COX-2. Di seguito è stata investigata l’espressione dei recettori immunitari TLR2, TLR e CD52 nel contesto della sclerosi multipla. Rispetto ai pazienti non trattati col farmaco, quelli tratti hanno una ridotta espressione di questi recettori e della citochina TNF-alfa nei globuli bianchi periferici. Nel caso della sclerosi multipla, invece, i ricercatori si sono concentrati sull’espressione di citochine come l’interferone-gamma, IL-17 ed IL-22, che intervengono nella malattia, e su certi fattori di trascrizione nucleari che ne controllano la produzione (AhR, T-bet, ROR-c).
In questi pazienti, il G2013 interferisce con l’attività di queste proteine, riducendo la produzione di IL-22, il che ha fatto pensare ai ricercatori di poterlo introdurre per la gestione della malattia, considerato che la molecola è quasi del tutto scevra da effetti secondari importanti. Nel 2020 è toccato a pazienti con artrite reumatoide che non rispondevano alle terapie farmacologiche e biologiche convenzionali. In via preliminare, in un trial clinico con 14 pazienti, è stata testata l’abilità del farmaco di interferire con il sistema di citochine (Il-4, IL-17) e fattori nucleari relativi (GATA-3, RORγt). Ciò è successo, assieme all’abbassamento dei valori di score DAS-28 della malattia, dopo 12 settimane di somministrazione. In qualunque contesto indagato, la somministrazione del G2013 non ha avuto effetti significativi sull’espressione di CD83 e CD86, nonché sui livelli di citochine IL-10 e IL-12. Questi sono importanti per l’immunità innata ed adattativa, operata con l’aiuto delle cosiddette cellule dendritiche, necessarie per tenere il sistema immunitario operativo contro le infezioni nonostante eventuali anomalie.
I farmaci immunosoppressori regolari che colpiscono le cellule dendritiche possono sopprimere la progressione delle malattie autoimmuni. Tuttavia, dovrebbero essere presi in considerazione i loro notevoli effetti collaterali nell’aumentare il rischio di tumori e malattie infettive. Il G2013 non sembra intaccare questi sistemi, considerando che è anche una molecola del tutto naturale derivata dall’idrolisi del gel di alghe marine. Nonostante ciò, il G2013 è catalogato come farmaco immunosoppressore ma con meccanismo analogo ai regolari FANS. Tuttavia, al di là del blocco delle ciclo-ossigenasi, la molecola interferisce anche con componenti a valle di alcuni sistemi recettoriali (IRAK-4, MyD88, TRAF-6) essenziali per l’induzione della risposta infiammatoria. Questa sua molteplicità d’azione, unita alla sua origine naturale e assenza di effetti collaterali tipici dei FANS e di altri immunosoppressori, ne fa un farmaco ideale per la cura di gravi condizioni mediche come l’artrite reumatoide, la spondilite anchilosante e la sclerosi multipla.
Il farmaco non è ancora commercializzato, anche perchè sono allo studio altri suoi meccanismi molecolari nel contesto delle cellule tumorali.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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Dott. Gianfrancesco Cormaci
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