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La malattia di Charcot-Marie-Tooth: le ultime conquiste di ricerca e clinica

Generalità ed epidemiologia

Una delle forme più rare di insufficienza neurologica è la malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT). La malattia, che prende il nome dai tre medici che l’hanno identificata per la prima volta nel 1886, è caratterizzata da un gruppo di disturbi che colpiscono i nervi periferici. La malattia di Charcot-Marie-Tooth è una malattia neurologica ereditaria, che causa una progressiva e lenta degenerazione dei muscoli della parte inferiore delle gambe, del piede, della mano e degli avambracci. Porta anche a una lieve perdita di sensibilità nelle dita dei piedi, delle dita e degli arti. Il primo segno di CMT è un piede arcuato o disturbi dell’andatura. Gli altri sintomi della condizione includono problemi di equilibrio e funzionalità della mano, crampi alle gambe, perdita parziale della vista o dell’udito, riflessi normali e, in alcune persone, scoliosi della colonna vertebrale.  Studi sulla popolazione e sull’epidemiologia delle malattie ereditarie forniscono informazioni sulle variazioni nella prevalenza delle patologie nelle popolazioni, il che indica la necessità di indagare le caratteristiche regionali nell’insorgenza di malattie ereditarie. In varie popolazioni, la CMT (tutti i tipi) colpisce in media 9-10 su 100.000 persone).

Classificazione

La CMT è tradizionalmente classificata in tre tipi in base a criteri elettrofisiologici e neuropatologici, nonché al modello di ereditarietà, che può essere determinato dalla storia medica della famiglia. La CMT di tipo 1 (CMT1) comporta una mielinizzazione anormale degli assoni periferici. La velocità media di conduzione nervosa in questo caso è inferiore a 35 m/s. CMT1 colpisce 15 individui su 100.000 persone. I sintomi compaiono per la prima volta in pazienti di età compresa tra 5 e 25 anni. Le manifestazioni cliniche tipiche (debolezza e atrofia dei muscoli distali e perdita della sensibilità tattile) progrediscono lentamente e sono spesso accompagnate dallo sviluppo di deformità del piede come l’arcata alta e la caduta del piede in entrambi i piedi. L’aspettativa di vita non è influenzata da questo tipo di malattia e meno del 5% delle persone colpite diventa disabile.

La CMT di tipo 2 o non demielinizzante (assonale) (CMT2) è caratterizzata dal danno dell’assone stesso; la velocità di conduzione nervosa rimane inalterata o diminuisce solo leggermente (>45 m/s). La prevalenza di CMT2 è di 7 individui ogni 100.000 persone. Le manifestazioni cliniche della CMT2 (forma assonale) sono simili a quelle della CMT1 (forma demielinizzante). I pazienti CMT2 sperimentano raramente la perdita di sensibilità e raramente diventano disabili. Nel 2018 è stata introdotta una nuova classificazione CMT basata sui geni correlati alla CMT. Uno dei vantaggi di questa classificazione è la possibilità di descrivere la malattia in termini di modelli di ereditarietà, tipo di neuropatia e geni coinvolti. La diagnostica è anche complicata a causa del coinvolgimento degli stessi geni nelle neuropatie motorie ereditarie distali (dHMN) e CMT2 fenotipicamente diverse.

Per questo motivo, è stato suggerito di modificare la classificazione per includere le dHMN come sottocategoria di CMT.

Cause ereditarie

Ma studi precedenti hanno dimostrato che le mutazioni di oltre 90 geni sono state associate al disturbo. Quello più studiato originariamente riguarda il gene della proteina proteo-lipide della mielina (PMP22). Il fatto è che una persona ha bisogno di una sola mutazione genetica per far emergere la malattia. Nonostante abbia molte mutazioni genetiche legate alla malattia, la CMT ha un impatto negativo sul sistema nervoso periferico dei pazienti. LE mutazioni che sono state studiate maggiormente per la CMT sono quelle a carico delle tRNA sintetasi, enzimi necessari a caricare gli amminoacidi per la corretta sintesi delle proteine nei ribosomi. Le aminoacil-tRNA sintetasi si legano agli aminoacidi appropriati per innescare il passaggio iniziale nella creazione di nuove proteine. Nel 2005 fu scoperto che esisteva una mutazione della glicil-tRNA sintetasi (GARS) responsabile della forma 2 in certi pazienti. Ad oggi sono state descritte oltre 10 mutazioni dominanti in GARS che causano neuropatie motorie piuttosto che sensoriali.

Nel 2013 è stata scoperta la mutazione R137Q per la istidina-tRNA sintetasi (HARS) in un paziente con neuropatia periferica sporadica sensoriale-motoria caratterizzata da disfunzioni motorie e sensoriali distali.  Nel 2018 sono state trovate altre tre mutazioni missenso (V155G, Y330C, S356n) sempre a carico della HARS. Sempre nel 2018 uno studio pubblicato sulla rivista Proceedings of National Academy of Sciences (PNAS), ha esaminato gli enzimi mutati e scoperto che le sintetasi aminoacil-tRNA colpite dalla malattia non funzionavano bene rispetto alle loro controparti sane, definite come “perdita di funzione”. Avendo visualizzato gli enzimi nel loro ambiente cellulare, i ricercatori hanno scoperto che qualsiasi perdita di funzione era svanita quando gli enzimi mutati erano combinati con altri enzimi sani presenti nella cellula. I ricercatori si sono ulteriormente concentrati sulla forma dell’enzima mutato anziché sulla funzione e hanno scoperto che gli enzimi mutati avevano forme estese insolite, consentendo una superficie extra. Con una forma estesa, potrebbero fornire un contatto indesiderato con le proteine ​​vicine, portando a una segnalazione cellulare inopportuna secondaria.

Una ricerca nel 2020 ha coinvolto 21 famiglie con 32 membri che manifestavano ritardo nello sviluppo, convulsioni, neuropatia periferica e atassia rivelano l’associazione di questi disturbi con alcune mutazioni eterozigoti e bialleliche nella asparagil-tRNA sintetasi NARS1. In sette pazienti con microcefalia e sviluppo ritardato provenienti da tre famiglie non imparentate, il gene NARS1 conteneva mutazioni T17M, D356A, R545C su entrambi cromosomi paterni e materni e mutazioni frameshift. Nel decennio 2010-2020 sono state identificata in media 3 o 4 mutazioni a carico di quasi tutte le tRNA sintetasi, soprattutto quelle per attivare gli aminoacidi tirosina, triptofano, metionina, alanina e lisina. Questo ha permesso di scoprire che non tutte le mutazioni per questi enzimi causano la malattia di Charcot-Mari-Tooth con gli stessi sintomi. Un paziente con la mutazione a carico della tRNA sintetasi per l’aminoacido lisina, ad esempio, aveva una neuropatia del nervo ottico atipica, che non è stata mai registrata a carico di nessun paziente con la condizione.

Si riporta, infine, un caso interessante di mutazione a carico della alanina tRNA sintetasi (AARS) che è stato indagato a livello cellulare da ricercatori dell’Università di Tokyo. L’enzima AARS con la mutazione N71Y ha mostrato numerose anomalie: esso non era localizzato nel citoplasma come avrebbe dovuto di regola ma preferiva accumularsi nei lisosomi. Quando il gene mutato della AARS N71Y era trasferito su precursori di cellule nervose, queste non riuscivano quasi per nulla a emettere prolungamenti tipo-neurite. Ma la cosa più curiosa è che pretrattando queste stesse cellule con acido valproico, si riusciva a far ripristinare la crescita dei neuriti quasi del tutto. Questo fornisce uno spunto di terapia almeno per qualche forma della malattia. Il valproato è un comunissimo farmaco usato per le epilessie, le neuropatie e per trattare certe forme di ansia. I suoi meccanismi cellulari comprendono il controllo dei canali elettrici del sodio e il condizionamento del metabolismo del GABA, un noto neurotrasmettitore.

Tuttavia, il meccanismo che interessa di più e che sembra più pertinente al contesto è la sua capacità di influenzare l’espressione genica bloccando gli enzimi istone deacetilasi (HDAC), che rimodellano la cromatina. Questo meccanismo ha permesso di invertire svariate situazioni cellulari patologiche causate da mutazioni diverse da quelle trattate in questo frangente. Per cui è probabile che l’acido valproico possa essere considerato come un potenziale correttore indiretto di (almeno alcune) mutazioni delle tRNA sintetasi nel contesto della malattia di CMT.

Diagnosi e counseling genetico

CMT1A è ereditato in modo autosomico dominante. Pertanto, la progenie dei pazienti con CMT1A ha una probabilità del 50% di ereditare la duplicazione del gene malato dal genitore affetto. L’anticipazione è descritta in diversi casi di studio. Tuttavia, a nostro avviso, ciò riflette piuttosto la variabilità fenotipica all’interno di una famiglia, che è un fenomeno ben noto in CMT1A. La variabilità è probabilmente, almeno in parte, dovuta a modificatori genetici. Quando la diagnosi di una condizione ereditaria viene fatta in una famiglia, possono sorgere problemi come la pianificazione familiare e il test dei parenti a rischio. Il modo migliore per gestire questi problemi è la consulenza non direttiva.

Ciò si basa sull’autonomia del paziente nel prendere la decisione che serve al proprio interesse, dopo aver ricevuto informazioni non direttive sui vantaggi e gli svantaggi del test, considerando ad esempio la pianificazione familiare, le scelte lavorative e personali. È possibile eseguire test prenatali sul DNA fetale. Durante la gravidanza il DNA fetale può essere ottenuto mediante prelievo dei villi coriali o mediante amniocentesi, entrambi con rischio di aborto spontaneo dovuto al prelievo. Le richieste di test prenatali per condizioni che non influiscono sulla durata della vita o sull’intelletto non sono comuni. Le richieste di test prenatali dovrebbero essere gestite in un team multidisciplinare, che coinvolga consulenti genetici, psicologi e neurologi (pediatrici)

Gestione terapeutica della malattia

La malattia di Charcot-Marie-Tooth è incurabile in data attuale. La cura di supporto per le gambe comprende allenamento fisico, inserti per scarpe, scarpe ortopediche e ortesi. In caso di gravi deformità scheletriche può essere presa in considerazione la correzione chirurgica. Tuttavia, le prove sono limitate; una revisione Cochrane ha concluso che per ognuno di questi interventi fisici sono necessarie prove conclusive. La chirurgia ortopedica per correggere il piede cavo o le dita a martello gravi può essere utile. Allo stesso modo, non sono presenti prove solide. Il trattamento sintomatico delle braccia non è stato studiato a fondo. Indossare una stecca di opposizione del pollice può migliorare la destrezza manuale.

La chirurgia di trasferimento del tendine consiste nello spostare un tendine dal suo attacco originale a uno nuovo per ripristinare l’azione del muscolo trasferito e migliorare la funzione. Può migliorare l’opposizione del pollice dei pazienti con CMT. Può essere utile un trattamento farmacologico sintomatico per i sintomi sensoriali positivi e per i crampi muscolari. Sembra che i migliori risultati al riguardo si abbiano associando baclofen, naltrexone e sorbitolo. Sono stati eseguiti trials clinici con alte dosi di vitamina C pura (1-4 gr) in casi pediatrici CMT1A, ma non è stato ottenuto alcun beneficio obiettivo.

Indagini sperimentali possibili

E’ stato ipotizzato che l’isoforma istone deacetilasi HDAC6 possa contribuire attivamente alla patogenesi di alcune forme di CMT assonale. L’HDAC6 svolge un ruolo negativo e dipendente dall’attività della deacetilasi nel trasporto assonale e nella rigenerazione assonale, che sono entrambi processi implicati nella CMT assonale. D’altra parte, HDAC6 coordina una risposta protettiva durante l’eliminazione delle proteine ​​tossiche mal ripiegate, ma questo è per lo più mediato indipendentemente dalla sua attività enzimatica. Le attuali intuizioni su queste funzioni di HDAC6 nella CMT assonale, insieme alla possibilità di inibire la sua attività tramite alcune molecole, rendono interessante il targeting di HDAC6. Dato che essa per sua natura interferisce con il trasporto assonale, la sua inibizione farmacologica potrebbe essere esplorata per curare alcune forme di CMT.

In campo sperimentale, alcuni anni fa un team di ricercatori ha dimostrato che alcuni inibitori di HDAC6 recuperavano funzionalmente, in parte, dei topi nei quali la CMT2 era causata da mutazioni della proteina HspB1. Il maggiore substrato noto della HDAC6 è la tubulina-alfa, che costituisce proprio il citoscheletro cellulare che serve da binario per il trasporto assonale. Se la tubulina è deacetilata non funziona come dovrebbe, quindi bloccare farmacologicamente la HDAC6 ha il suo razionale di fondo. Un motivo in più per cui la HDAC6 possa divenire reale bersaglio di cura per questa malattia, è la scoperta che l’enzima interagisce forma mutate della tRNA sintetasi, soprattutto quello per la glicina e poi per la tirosina e la metionina. Si consideri anche che la tasca catalitica della HDAC6 è diversa e più ampia delle altre HDACs, il che permette di costruire molecole adatte e selettive.

Il primo inibitore specifico per la HDAC6 è stato la tubacina, che è stata impiegata estesamente negli studi di laboratorio proprio per delucidare i meccanismi di trasporto assonale. In seguito è derivata la tubastatina A, che è stata sperimentata in due modelli animali di CMT (GARS C201R e GARS P234K). Trattando in vitro i motoneuroni spinali presi da questi animali con tubastatina A, il trasporto assonale di proteine ed organelli cellulari è stato salvato dai difetti più grossolani. Uno studio clinico di fase 1 eseguito nel 2016 volto a valutare la sicurezza e l’attività antitumorale degli inibitori dell’HDAC6 ha mostrato una buona tollerabilità nell’uomo. L’ultimo ritrovato della lista è preliminarmente battezzato CKD-504. Una ricerca pubblicata nel 2020 ha provato che il composto ha modificato l’espressione del gene PMP22 malato ed ha stimolato le cellule di Schwann a ricominciare a produrre mielina.

La ricerca è stata condotta in un modello animale e non sono note ancora prove sull’uomo. Un’opzione molto meno tossica e fattibile proverrebbe dall’uso del sorbitolo, un polialcole zuccherino naturale usato come dolcificante nell’industria (sigla E420), che è stato indagato in trials clinici di fase 2 e 3 per la forma CMT1A. Anche le alte dosi di questo composto sono state ben tollerate, eccetto il fatto che essendo osmoticamente attivo causa effetti lassativi. Si ritiene che come altri suoi composti simili, il sorbitolo condizioni il ripiegamento sbagliato della proteina mutata.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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