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Bioterapia della sclerosi multipla: dov’è finito il sogno della vitamina D?

Vi sono prove crescenti che suggeriscono che specifici fattori ambientali, come l’esposizione ad agenti infettivi, il fumo, un’alimentazione scorretta e livelli inadeguati di vitamina D, possono influenzare il decorso della malattia della sclerosi multipla (SM). Lo stato adeguato di vitamina D è documentato come associato a ridotta prevalenza, attività e progressione della malattia nella SM, e pertanto un’elevata assunzione di vitamina D può essere un’utile aggiunta al trattamento standard. Numerosi studi osservazionali che studiano le variazioni dell’esposizione alla luce solare, la latitudine e la dieta hanno supportato la correlazione tra un’alta concentrazione sierica di vitamina D e una ridotta gravità del decorso della malattia nella SM stabilita. Studi epidemiologici e sperimentali che studiano l’efficacia della integrazione di vitamina D nella SM hanno dimostrato che bassi livelli sierici di vitamina D possono esacerbare i sintomi, e quindi sono associati a tassi di ricaduta più elevati, nuove lesioni e un maggiore grado di disabilità.

Sebbene siano state condotte molte ricerche sul ruolo della vitamina D nel rischio e nella progressione della sclerosi multipla, a causa dell’eterogeneità dei progetti di studio, ci sono stati risultati contrastanti. Ad esempio, i livelli sierici di basale di 25(OH)D spesso differiscono tra gli studi. La maggior parte degli studi sull’argomento è stata finora inconcludente e si concentra principalmente sul ruolo della vitamina D e sul rischio di sviluppare la SM, piuttosto che sui risultati dopo la diagnosi. Una ricerca dell’Università di Oxford Brookes per valutare le prove da studi randomizzati controllati esistenti sull’efficacia clinica della supplementazione di vitamina D, rispetto alla supplementazione con placebo nella gestione della malattia e dei sintomi delle persone con la SM. Tramite Pubmed, Web of Science, CINAHL e Science Direct hanno avuto accesso a 785 risultati. Scremando con i parametri appropriati, il team ha finalmente analizzato una decina di ricerche. Gli studi esaminati erano tutti studi randomizzati in doppio cieco focalizzati sul ruolo della supplementazione di vitamina D su un totale di 627 persone malate.

Sette studi hanno esaminato l’effetto della vitamina D sulle misure immunologiche e infiammatorie. I risultati relativi alla capacità funzionale sono stati valutati in due studi e il tasso di recidiva è stato valutato in quattro studi. La disabilità e / o la progressione della malattia sono state valutate in cinque studi e la sicurezza e la tollerabilità della supplementazione di vitamina D sono state ricercate in quattro. La durata degli interventi sulla vitamina D variava da uno studio all’altro, da 12 a 96 settimane. Questa recensione ha trovato alcune prove per i benefici della supplementazione di vitamina D, in particolare per quelli con livelli sierici nella gamma normale inferiore nelle persone con SM recidivante remittente. Pertanto, i livelli sierici di vitamina D al basale possono essere un fattore predittivo di miglioramenti nella patologia della malattia da integrazione di vitamina D, profilo delle citochine e stato di disabilità, ma possibilmente anche tasso di ricaduta, qualità della vita, mobilità ed evoluzione delle lesioni cerebrali. Cinque studi su dieci hanno mostrato un miglioramento dei livelli sanguigni di IFN-gamma, IL-17A, IL-9 e IL-10.

Quando si osservano i risultati immunologici, i dati hanno riportato effetti contrastanti dell’integrazione esterna. La vitamina D svolge un ruolo importante nella funzione del sistema immunitario riducendo la produzione di citochine infiammatorie e inducendo la produzione di quelle antinfiammatorie. Solo due studi selezionati hanno rilevato un aumento significativo dei livelli di citochine antinfiammatorie nel gruppo della vitamina D; e pertanto i risultati finali sono contrastanti. Inoltre, il fatto che quasi tutti i partecipanti agli studi precedenti siano stati trattati con un trattamento immunomodulatore, principalmente l’interferone beta, questo potrebbe aver alterato le risposte delle citochine alla vitamina D e / o reso più difficile determinare l’effetto isolato della supplementazione di vitamina D e quindi gli effetti benefici. Una possibile spiegazione per le discrepanze tra i risultati delle precedenti prove e studi precedenti potrebbe essere correlata ai criteri di ammissibilità per i partecipanti inclusi, dosaggio e forma di vitamina D e durata dell’intervento.

Attraverso gli studi osservati è stato chiaramente riconosciuto che i trattamenti con vitamina D erano relativamente sicuri, ben tollerati e non sono stati segnalati eventi avversi quali ipercalcemia e ipercalciuria innescati da alte dosi di vitamina D. Ciò è coerente con i risultati di studi precedenti che hanno dimostrato la sicurezza della vitamina D ad alte dosi al di sotto del limite giornaliero di 10.000 UI nella gestione della malattia. Nel complesso, le autrici dello studio hanno concluso che data la tollerabilità, il profilo di sicurezza e le variazioni significative delle citochine infiammatorie e delle cellule immunitarie, la vitamina D può costituire un buon supplemento farmacologico che influenzare positivamente il decorso della malattia. Ma sono necessari un maggior numero di studi clinici per poter rafforzare la possibilità di adottare l’uso stabile della vitamina D nella gestione terapeutica della sclerosi multipla. Non fosse altro che, come per altre condizioni autoimmuni, anche la sclerosi multipla riconosce un contributo immunitario proveniente dall’intestino.

Un parziale sovvertimento della composizione del microbiota intestinale nella sclerosi multipla è ormai un fatto assodato. C’è chi ha affermato che questo deriverebbe dal sovvertimento immunitario postumo alla progressione della malattia, ma dati più recenti indicano che l’anomalia immunitaria deriverebbe proprio dal cattivo dialogo cellulare e umorale fra microbiota e sistema immunitario sotto la pressione della radice patologica. L’ambiente intestinale gioca un ruolo cruciale nella patogenesi di queste due malattie principalmente promuovendo l’attivazione e l’acquisizione del fenotipo linfocitario Th17. È ben documentato che queste cellule agiscono nella difesa contro una varietà di agenti patogeni e svariate patologie infiammatorie. È interessante notare che lo sviluppo di cellule Th17 allo stato stazionario o patogene è determinato in modo critico dalla composizione del microbiota. I batteri filamentosi segmentati, ad esempio, inducono l’autoimmunità cerebrale nei topi promuovendo selettivamente la differenziazione Th17.

Più recentemente, Cosorich et al. (2017) hanno confermato il contributo dell’ambiente intestinale nel promuovere l’espansione Th17 nei pazienti con MS. Hanno anche descritto che una frequenza Th17 più elevata era correlata a una gravità della malattia più accentuata e a una disbiosi caratterizzata da un rapporto Firmicutes/Bacteroidetes elevato, abbondanza relativa di Streptococcus e una ridotta abbondanza di ceppi di Prevotella. Questi risultati sottolineano l’importanza di studiare terapie intestinali mirate a base di interventi dietetici (es. la dieta Paleolitica o la dieta del protocollo autoimmune), la terapia con elminti e il trapianto di microbiota fecale. È ben noto che alcune modifiche dietetiche, come la riduzione dell’assunzione di grassi e sale e l’integrazione di probiotici, possono migliorare i sintomi della SM. Al contrario, una dieta ricca di grassi e di sale ha portato a una maggiore disabilità nel modello murino EAE, che era associata a un’infiltrazione aumentata delle cellule immunitarie e allo stress ossidativo cerebrale.

A conferma dell’intervento della disbiosi del microbiota nella sclerosi multipla, una miscela probiotica (VSL3) comprendente diversi ceppi di Lactobacillus, Bifidobacterium e Streptococcus è stata anche testata in pazienti con SM recidivante remittente. Questa procedura ha invertito le alterazioni indotte dalla SM nella composizione del microbiota intestinale e ha innescato una risposta immunitaria periferica antinfiammatoria. Quindi, è possibile che gli studi hanno fallito nel dimostrare che la vitamina D è efficace nella sclerosi multipla, perché si sono dimenticati di prendere in considerazione il microbiota? E’ una possibilità verosimile dato che sia la sclerosi multipla, così come il possibile ruolo della vitamina D in questa condizione, si sono rivelati estremamente complessi. Alcuni dei vincoli che impediscono questo chiarimento la variabilità prevista nella risposta di ciascun paziente a questo ormone, gli ostacoli alla creazione di studi clinici omogenei e sicuri, la variazione delle dosi, la durata della cura e quale terapia modificante la malattia o altri farmaci vengono utilizzati simultaneamente dal paziente.

Alcuni ricercatori insinuano che lo stadio della malattia è uno dei parametri che merita maggiore attenzione da valutare nel caso di somministrazione di vitamina D. È importante tenere presente che gli effetti collaterali lievi e gravi negli studi clinici sono stati verificati. Le manifestazioni più ben descritte includono sintomi neuropsichiatrici, gastrointestinali, cardiovascolari e renali. Nonostante questi effetti collaterali e molti esiti deludenti durante gli studi clinici, la comunità scientifica ritiene ancora che valga la pena valutare ulteriormente l’uso della vitamina D nel trattamento della sclerosi multipla. La visione di questa redazione scientifica è di insieme e ritiene che la vitamina D da sola non sia in grado di aggredire e modificare il decorso della malattia in modo unico. Soltanto un approccio unitario comprendente tipologia e stadiazione della malattia, possibili radici passate, la modifica dello stile alimentare, l’uso di probiotici ed altri integratori che correggano l’immunità (es. melatonina e vitamina D inclusa) può avere possibilità maggiori di riprogrammare la malattia e ottenere remissioni più stabili e durature.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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