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La sindrome di Pelizaeus-Merzbacher

Generalità

La malattia di Pelizaeus-Merzbacher (PMD) è una malattia demielinizzante del SNC appartenente al gruppo delle leucodistrofie ipomielinizzanti. La malattia è stata chiamata in onore di Friederich Pelizaeus, un medico tedesco, e Ludwig Merzbacher, un patologo tedesco. Pelizaeus scoprì la PMD nel 1885 quando si imbatté in una famiglia che aveva diversi individui maschi con nistagmo, paresi spastica, atassia e ritardo dello sviluppo. Venticinque anni dopo, Merzbacher dimostrò che la modalità di ereditarietà del PMD era recessiva legata all’X. La PMD si verifica a causa di diversi tipi di mutazioni a livello del gene della proteina proteolipidica 1 (PLP1), che portano a quadri clinici variabili in termini di gravità. La mutazione a livello del gene PLP1 si trova sul braccio lungo del cromosoma X (Xq22). Le mutazioni possono essere di vario tipo, tra cui duplicazione, missenso e delezione, i cui dettagli e gli effetti clinici saranno descritti nella sezione di fisiopatologia. Le mutazioni, in generale, portano a una produzione di mielina ridotta o assente. L’incidenza della malattia di Pelizaeus-Merzbacher è una condizione relativamente rara rispetto ad altre leucodistrofie. L’incidenza mondiale varia da 1 su 90.000 a 1 su 750.000 nati vivi a secondo dell’area geografica.

Genetica

La PMD è una malattia recessiva legata all’X e quindi i maschi sono principalmente colpiti. Le femmine possono essere solo portatrici; le femmine eterozigoti non hanno sintomi neurologici. Tuttavia, nelle famiglie in cui i maschi mostrano il fenotipo più lieve di PMD, SPG2, alcune femmine tendono ad avere alcuni sintomi di PMD quando sono adulte. La sindrome nulla PLP-1 è una versione lieve della PMD descritta come un’entità separata poiché la sua mutazione causale porta alla demielinizzazione del sistema nervoso periferico, a differenza della tipica PMD. Poiché esistono diversi tipi di leucodistrofie ipomielinizzanti (HLD) oltre alla PMD, la PMD è stata classificata come HLD prototipo di tipo 1 (HLD1) per distinguerla da altre che potrebbero presentarsi con immagini molto simili. Un’altra malattia, nota come malattia simile a Pelizaeus-Merzbacher-Like (PMLD), è stata classificata come HLD2.

È descritta come un’entità separata dalla PMD a causa di una mutazione a livello di un gene diverso, GJC2. Questa recensione farà luce sul PMD; tuttavia, data la vicinanza delle loro presentazioni cliniche, verranno menzionati punti di differenziazione. Due varianti di splicing alternative differiscono nell’inclusione o esclusione dell’ultima metà dell’esone 3, per produrre la proteina PLP1 o DM20; il primo costituisce la parte principale della mielina matura. Diverse mutazioni PLP1 causano PMD attraverso meccanismi molecolari distinti. Le mutazioni puntiformi negli esoni codificanti spesso portano a sostituzioni di amminoacidi che alterano la conformazione proteica, risultando in una proteina ripiegata in modo errato. Circa il 30-40% dei pazienti con PMD in tutto il mondo presenta mutazioni puntiformi nel gene PLP1. Gli eventi di duplicazione genomica di PLP1 causano anche il fenotipo PMD, a causa della sovraespressione della trascrizione di PLP1.

Tuttavia, l’esatto meccanismo cellulare su come una copia extra del gene PLP1 wild-type porti a un fenotipo ipomielinizzante grave, rimane sconosciuto. La duplicazione del gene PLP1 è la mutazione più comune che causa il fenotipo PMD, poiché il 60-70% dei pazienti con PMD lo ha e questa proporzione sembra essere abbastanza simile in tutto il mondo. Mutazioni nulle rare, come delezioni geniche o mutazioni senza senso / frame shift che provocano terminazioni premature (presumibilmente degradate dal decadimento dell’mRNA mediato da nonsenso) che portano all’assenza di produzione di PLP1 possono causare un fenotipo PMD lieve ma lentamente progressivo. Mutazioni introniche e di splicing sono state riscontrate in un numero considerevole di pazienti, che mostrano anche una gravità del fenotipo PMD variabile. Ciascuna di queste mutazioni è associata a un fenotipo clinico specifico di PMD.

Fisiopatologia della condizione

PLP1 è una proteina di membrana che è ripiegata con legami disolfuro. Le mutazioni puntiformi di PLP1 portano al ripiegamento errato della proteina, il fatto che ne ostacola il trasporto attraverso l’apparato di Golgi per la modifica. Si accumula quindi all’interno del reticolo endoplasmatico (ER). Il risultato sarebbe una diminuzione delle proteine ​​funzionali e della tossicità per gli oligodendrociti, riducendo così la sintesi della mielina. D’altra parte, i pazienti con mutazioni nulle che producono copie del gene troncato non hanno accumuli nel pronto soccorso. La tossicità verso gli oligodendrociti è significativamente minore; quindi, i pazienti con mutazioni nulle di PLP1, mostrano un fenotipo lieve. Le mutazioni di duplicazione a PLP1 portano alla sovraespressione di PLP1 e DM 20, la sua proteina di accompagnamento. Ciò porta a mielinizzazione assente o ridotta e disfunzione degli oligodendrociti; di conseguenza, il classico fenotipo PMD. Le mutazioni missenso provocano PMD connatale, dove si verificano apoptosi degli oligodendrociti e danno assonale, il che spiega la gravità di questo fenotipo.

La delezione o le mutazioni nulle portano a fenotipi più lievi come la sindrome nulla di PLP-1. Qui, gli oligodendrociti sopravvivono con una sintesi della mielina leggermente ridotta e un danno assonale. Molte mutazioni puntiformi PLP1 causano sostituzioni di amminoacidi, portando alla produzione di PLP1 mal ripiegato che si accumula nel reticolo endoplasmatico (ER). Negli esseri umani, la produzione di PLP1 wild-type aumenta rapidamente con la maturazione degli oligodendrociti nel processo di mielinizzazione per produrre enormi quantità di mielina dopo la nascita. Nei pazienti con PMD, una grande quantità di proteine ​​mutanti PLP1 si accumula nell’ER degli oligodendrociti, portando infine alla morte cellulare apoptotica e al fallimento della mielinizzazione. Le mutazioni di duplicazione di PLP1 portano a una sovraespressione tossica della sua proteina, con conseguenti manifestazioni cliniche della malattia. La sovraespressione di PLP1 è stata segnalata nei fibroblasti cutanei di pazienti con PMD con duplicazione di PLP1, ma gli effetti della duplicazione di PLP1 sui processi cellulari non sono ancora chiari.

Pochi studi hanno affrontato questa domanda. In un modello murino di mutazione di duplicazione PLP1, Ruiz et al. recentemente trovati livelli anormali di ATP intracellulare e potenziali di membrana mitocondriale. Lo studio di Miyamoto et al. ha confermato l’accorciamento dei mitocondri in un altro tipo di leucodistrofie ipomielinizzanti, che porta alla disfunzione mitocondriale. Questi studi indicano i ruoli della disfunzione mitocondriale nelle malattie correlate al PLP1. Il mitocondrio è un importante organello di membrana a doppio strato che svolge un ruolo importante in numerose vie biosintetiche essenziali. Tuttavia, studi limitati hanno collegato la sovraespressione di PLP1 nel reticolo endoplasmatico (ER) alla morfologia e alle funzioni mitocondriali. Studi precedenti hanno suggerito che PLP1 è espresso nel reticolo endoplasmatico. Non è chiaro come le interazioni del reticolo e dei mitocondri possano provocare la malattia. Nei fibroblasti dei pazienti di Alzheimer, è stato riscontrato che la sovraregolazione della funzione delle membrane associate ai mitocondri (MAM).

Aumenti significativi della connettività ER-mitocondri alterano il metabolismo dei lipidi e l’omeostasi del calcio. Pertanto, è possibile che i MAM mediano la disfunzione mitocondriale osservata nella malattia. L’assenza di mielina osservata su una risonanza magnetica in pazienti con PMD correla con il quadro istologico. Nella forma connatale, la mielina è assente dalla maggior parte delle aree del cervello e gli oligodendrociti sono assenti o presentano anomalie citoscheletriche significative. La gliosi è presente intorno alle aree di demielinizzazione e le restanti cellule della corteccia sono conservate. Non ci sono segni di degradazione della mielina. Nella forma classica, è presente una qualche forma di degradazione della mielina e alcune fibre mieliniche sono presenti come isole mieliniche nell’area perivascolare. Sono presenti gliosi e astrocitosi.

Esame obiettivo e clinica

I bambini con PMD mostrano carenze nello sviluppo motorio e intellettuale in una fase iniziale della vita, che di solito continuano in seguito. Inoltre, presentano altri sintomi neurologici tra cui nistagmo (movimento oculare rapido involontario), paraplegia spastica (aumento del tono e rigidità muscolare), atassia (coordinazione volontaria anormale dei movimenti muscolari) e distonia (contrazioni muscolari involontarie). La PMD mostra un’ampia gamma di gravità clinica. I casi più gravi (la forma connatale) mostrano l’arresto dello sviluppo di base come il controllo della testa e sono spesso costretti a letto per tutta la vita. I casi più lievi (la forma classica) rivelano uno sviluppo motorio e cognitivo ritardato con gradi diversi; ad esempio, alcuni pazienti ottengono la capacità di camminare in modo indipendente o di ottenere il controllo della testa, ma sono costretti su una sedia a rotelle. In generale, la disabilità motoria è più grave della disfunzione cognitiva.

I pazienti con PMD classica, che si presentano con la malattia intorno a 1 anno di età, alla fine diventano spastici ma conservano la capacità di deambulare parzialmente e la loro cognizione, sebbene compromessa, viene preservata in una certa misura con la produzione del linguaggio. D’altra parte, i pazienti connatali si presentano con la malattia non appena nascono, non possono deambulare o parlare e la loro cognizione è significativamente compromessa. Tipicamente si presentano anche con stridore laringeo e debolezza faringea, a cui alcuni di loro soccombono all’inizio della vita. Se vengono somministrate cure adeguate, la sopravvivenza può essere estesa fino alla terza decade. Secondo un caso clinico della Repubblica Ceca, un ragazzo con PMD connatale è morto all’età di 13 anni a causa di insufficienza respiratoria. I pazienti con PMD classica possono presentare atetosi e possono sopravvivere fino a 70 anni.

Venendo all’estremità più lieve dello spettro della PMD, la paraplegia spastica di tipo 2 (SPG2) si presenta più tardi della PMD di tipo I, II e III sopra descritta. È classificato in complicato e semplice o puro. SPG2 complicato si presenta con disturbi autonomici, tra cui spasticità vescicale, atassia, paraparesi spastica, nistagmo e un certo grado di deterioramento cognitivo. È associato all’HEMS (ipomielinizzazione delle strutture mielinizzanti precoci). SPG2 semplice, invece, si presenta con spasticità vescicale e paraparesi spastica. Entrambi i tipi di pazienti con SPG2 hanno un’aspettativa di vita normale. La sindrome nulla PLP1 si presenta con la caratteristica unica della neuropatia periferica che la distingue dal resto dei disturbi PMD. I pazienti hanno un’aspettativa di vita normale e tendono ad avere una lieve paraplegia spastica e un deterioramento cognitivo. Con il passare del tempo, le loro funzioni motorie continuano a diminuire.

Diagnostica medica

L’imaging cerebrale è cruciale nel supportare la diagnosi della malattia di Pelizaeus-Merzbacher. Essendo un disturbo ipomielinizzante, gli effetti dannosi sulla formazione della mielina possono essere visti con la tomografia computerizzata (TC) e la risonanza magnetica (MRI), con la risonanza magnetica più accurata. La TC rivela attenuazione della sostanza bianca e atrofia progressiva simili ad altre leucodistrofie. La risonanza magnetica mostra un’ipomielinizzazione significativa e può distinguere tra le forme connatali e SPG2 di PMD. Normalmente, la maturazione della mielina si traduce in un aumento della segnalazione T1 MRI e una diminuzione della segnalazione T2. Tuttavia, nei pazienti con PMD si osservano iperintensità su T2.

Le iperintensità sono osservate in modo diffuso nei pazienti con PMD connatale e in modo irregolare nei pazienti con SPG2 su varie aree del cervello, compreso l’arto posteriore della capsula interna, radiazioni ottiche e corona radiata. I pazienti con PMD connatale possono anche avere ipoplasia cerebellare. Secondo Sumida et al., uno studio di coorte su 19 pazienti ritiene che la natura diffusa dell’iperintensità T2 si correli con la gravità della PMD. Un case report dal Brasile suggerisce che se una risonanza magnetica mostra demielinizzazione pontina in un paziente che mostra caratteristiche cliniche di PMD, dovrebbe essere tenuta a mente un’altra diagnosi: malattia simile a Pelizaeus-Merzbacher (PMLD), una malattia simile alla PMD ma con eziologia diversa.

L’analisi molecolare rimane il cardine nella conferma della diagnosi di PMD. Include metodi come l’ibridazione in situ a fluorescenza (FISH) e l’amplificazione della sonda dipendente dalla legatura multiplex (MLPA) e il test di microarray cromosomici, con quest’ultimo più efficiente nel rilevare le mutazioni di duplicazione e la loro estensione. Secondo uno studio di analisi molecolare in Polonia che ha coinvolto 68 pazienti, sono state trovate duplicazioni che portano a una maggiore produzione del gene PLP1 e della sua proteina DM20 di accompagnamento insieme ad altre mutazioni missenso e senza senso che portano alla cessazione prematura della sintesi di PLP1.

Un recente studio dal Giappone dimostra l’efficacia della reazione a catena della polimerasi digitale-droplet (dd-PCR) nel rilevare le mutazioni di PLP1 e ha suggerito che può essere utilizzata nella pratica clinica di routine come opzione alternativa a quelle convenzionali. Infine, la neurofisiologia gioca un ruolo minore nel supportare la diagnosi di PMD. Le risposte uditive evocate dal cervello e i potenziali evocati somato-sensoriali sono anormali nella PMD insieme agli studi sulla conduzione nervosa, che mostrano prove di neuropatia periferica nei casi di sindrome PLP1 nulla.

Diagnosi differenziale

La malattia di Pelizaeus-Merzbacher appartiene alle leucodistrofie, che si presentano con risultati clinici sovrapposti. Pertanto, la maggior parte delle leucodistrofie dovrebbe essere considerata ed esclusa prima di confermare la diagnosi di PMD. In generale, tutte le leucodistrofie si presentano con un progressivo declino neurologico, anche motorio e cognitivo. Possono classificarsi in anomalie lisosomiali come la leucodistrofia metacromatica, difetti perossisomiali come l’adrenoleucodistrofia, disturbi mitocondriali e disturbi della sintesi della mielina come PMD e la malattia simile PMLD. Le leucodistrofie differiscono per modalità di trasmissione, basi genetiche e presentazione clinica.

È importante descrivere in dettaglio il PMLD, date le significative somiglianze con il PMD. Inizialmente pensato per essere PMD, PMLD è dovuto a una mutazione a livello del gene GJC2. È una malattia autosomica recessiva; quindi, l’individuo può essere colpito indipendentemente dal sesso. Inoltre, sebbene sia PMD che PMLD mostrino ipomielinizzazione alla risonanza magnetica, il coinvolgimento del tronco cerebrale, in particolare il ponte, è visto più frequentemente nel PMLD. Il lato più lieve dello spettro dei disturbi PMD include SPG2.

Pertanto, l’elenco delle paraplegie spastiche dovrebbe essere considerato come diagnosi differenziale. Secondo una revisione clinica di Finsterer et al., ci sono 52 tipi di SPG. Tutti gli SPG si presentano con spasticità e molte altre caratteristiche sovrapposte. Tuttavia, ognuno ha caratteristiche distintive; da notare, la sindrome SPG1 o MASA si presenta con ritardo mentale, idrocefalo e afasia ed è dovuta a una mutazione a livello del gene L1CAM. SPG2, un sottotipo di PMD, è differenziato dagli altri SPG dall’analisi molecolare che rivela una mutazione nel gene PLP1.

Terapia medica attuale e sperimentale

Non esiste un trattamento definitivo per la malattia di Pelizaeus-Merzbacher; è principalmente sintomatico e palliativo. Tuttavia, sono in corso studi per indagare sui trattamenti che prendono di mira i meccanismi molecolari responsabili della PMD. I pazienti con PMD connatale hanno convulsioni che di solito rispondono ai farmaci antiepilettici. Attualmente, non esiste un AED che venga utilizzato specificamente per il trattamento delle convulsioni dovute a PMD. La spasticità è un sintomo importante nella PMD e i miorilassanti ad azione centrale come baclofen, tizanidina o diazepam sono efficaci nel trattarla.

 A causa della debolezza faringea che alcuni pazienti sperimentano, viene eseguita una gastrostomia e viene avviata l’alimentazione enterale. Molti pazienti sperimentano un certo grado di scoliosi, che richiede fisioterapia e/o intervento chirurgico. Gli studi su alcuni farmaci hanno prodotto risultati promettenti nel prendere di mira la causa molecolare della malattia. Tuttavia, sono stati per lo più testati su topi geneticamente modificati (PLP1 mutato) e non sull’uomo. Lonaprisan, un antagonista del recettore del progesterone, diminuisce la sovraespressione di PLP1 causata dalla mutazione; quindi, aumenta la mielinizzazione. Tuttavia, non ha mai trovato applicazione umana poiché già le prove eseguite in fase 1 hanno evidenziato una tossicità intollerabile.

Secondo Epplen et al., la curcumina, derivata dalla curcuma è stata correlata al miglioramento motorio e alla diminuzione della perdita di oligodendrociti nei topi con sovraespressione di PLP1. Agisce esercitando un effetto antiossidante favorendo la sopravvivenza assonale e riducendo il processo infiammatorio che si verifica nella PMD. La curcuma potrebbe avere una buona possibilità di utilizzo pratico, anche se non ufficiale e per diversi motivi: è una molecola naturale e dall’utilizzo sicuro; è abbastanza biodisponibile sebbene le formulazioni liposomiali possano amplificarne l’assorbimento; è antiossidante e può intervenire sulla componente di stress ossidativo che sottostà alla patogenesi molecolare.

A conferma dell’intervento dello stress ossidativo, nel 2019 un team di ricerca ha scoperto che gli oligodendrociti in animali PLP1 malati non si rigeneravano a causa dell’accumulo cellulare eccessivo di ferro. Per confermare i loro risultati, i ricercatori hanno iniettato il deferiprone (un chelante del ferro usato nella cura delle falcemia) nei topi di una settimana di età, che aveva una grave mutazione PLP1. Come risultato di questa mutazione, i topi in genere morivano a circa cinque settimane di età. Tuttavia, quando a questi topi fu somministrato il chelante, sopravvisse una percentuale più alta di cellule e aumentò anche la quantità di mielina formata nel cervello. Anche la sopravvivenza complessiva è aumentata, anche se solo leggermente.

È stato scoperto che la clorochina, un farmaco antimalarico, riduce l’accumulo del PLP1 mutante e attenua lo stress ER migliorando la fosforilazione di eIF2α. Nonostante i suoi effetti drastici come attenuatore dello stress ER, la concentrazione per ottenere questo effetto in vitro era relativamente alta (100 µM) per l’applicazione clinica, considerando i suoi effetti collaterali. Sebbene ad oggi non esista una terapia clinicamente validata per la PMD, il chiarimento del meccanismo molecolare alla base dell’accumulo del mutante PLP1 nel RE e del suo effetto sulla funzione cellulare e sulla sopravvivenza degli oligodendrociti, aiuterà a identificare molecole che potrebbero eventualmente portare a un trattamento futuro dei pazienti.

I cambiamenti nella dieta possono anche esercitare un effetto sulla fisiopatologia della malattia. Una dieta ricca di colesterolo può aumentare la durata della vita degli oligodendrociti e il calibro assonale, secondo uno studio condotto da Rudolphi et al. Stumpf et al. dimostrato che la dieta chetogenica, ricca di grassi e povera di carboidrati, è in grado di ripristinare gli oligodendrociti; quindi, portando ad un aumento della mielinizzazione del SNC nei topi mutanti con sovraespressione di PLP1. I corpi chetonici prodotti come risultato di questa dieta attraversano prontamente la barriera ematoencefalica e forniscono i mattoni per la sintesi lipidica cerebrale.

Trattamenti sperimentali

Uno studio condotto da Gruenenfelder et al. esplora il ruolo del trapianto di cellule staminali nella PMD. Lo studio ha utilizzato topi geneticamente modificati con una mutazione di duplicazione a PLP1 e ha concluso che l’iniezione di cellule staminali neurali aveva il potenziale per ripristinare la produzione di mielina e proteggere gli assoni. Secondo un case report pubblicato da Wishnew et al., il trapianto di sangue del cordone ombelicale (UCBT) si è rivelato utile nel trattamento dei pazienti con PMD. Nel rapporto, due giovani ragazzi con una diagnosi confermata di PMD sono stati indirizzati alla consultazione UCBT come potenziale trattamento. I risultati erano promettenti: a 1 anno e 7 anni di follow-up, la risonanza magnetica di entrambi i ragazzi mostrava mielinizzazione. I ragazzi hanno mostrato una marcata acquisizione delle funzioni cognitive con un lieve miglioramento delle capacità motorie.

Uno studio clinico di Gupta et al. dimostrato buoni risultati di iniezione intracerebrale di cellule staminali neurali in 2 soggetti di PMD. I risultati erano coerenti con la rimielinizzazione. Il primo soggetto, però, non ha avuto un miglioramento neurologico significativo, ha sperimentato un miglioramento nel supporto continuo positivo della pressione delle vie aeree (ricordiamo che i pazienti con PMD grave hanno stridore). Il secondo soggetto aveva migliorato il supporto del tronco, la deambulazione e la parola. Oltre ai potenziali trattamenti, le mutazioni di PLP1 potrebbero essere correlate alla fisiopatologia nei pazienti con sclerosi multipla. I geni di 42 pazienti di sesso femminile con SM sono stati sequenziati e si è scoperto che avevano mutazioni di PLP1. Ciò conclude che i geni produttori di mielina potrebbero contribuire alla patologia della SM, data la distruzione degli oligodendrociti che si verifica a seguito della mutazione.

Prognosi

I pazienti con forme connatali di solito vivono fino all’infanzia. Alcuni di loro muoiono molto presto a causa di complicazioni respiratorie. Una cura adeguata può prolungare la loro vita fino alla terza decade. I pazienti con PMD classica sopravvivono più a lungo fino alla settima decade. D’altra parte, i pazienti all’estremità lieve dello spettro (SPG2 e sindrome nulla) hanno un’aspettativa di vita quasi normale.

Complicanze

I pazienti con malattia di Pelizaeus-Merzbacher, in particolare i tipi gravi, presentano un numero significativo di complicanze che aumentano sia la morbilità che la mortalità. Secondo un rapporto di Golomb et al., in 11 pazienti con sintomi di PMD si sono verificati complicazioni perinatali come l’aspirazione di meconio e il pneumotorace che hanno richiesto la riabilitazione sotto forma di tracheostomia e macchina di compressione all’età di 10 mesi. Inoltre, c’erano problemi di alimentazione che richiedevano la gastrostomia. Altre complicazioni includevano scoliosi e disturbi del sonno, che rispondevano alla melatonina. E comunque più precocemente viene eseguita la diagnosi, minori sono le sequele neurologiche da portare nel tragitto della malattia

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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