Il recettore degli androgeni (AR-alfa) è un tipo di recettore nucleare attivato dall’ormone sessuale maschile testosterone. Le femmine hanno livelli più bassi di androgeni, incluso il testosterone, mentre gli estrogeni sono i principali motori o la loro biologia. Un’influenza degli ormoni steroidi nel cancro è nota da decenni ormai, oltre al loro ruolo nei tumori riproduttivi (es. cancro al seno, cancro ovarico e seminoma testicolare). I ricercatori dell’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas hanno dimostrato in uno studio pubblicato oggi su Nature che la segnalazione AR influisce sulla risposta alla terapia con inibitori BRAF/MEK sia nei maschi che nelle femmine con melanoma. Questa ricerca conferma l’impatto del sesso biologico sulla risposta alla terapia mirata BRAF/MEK e mostra per la prima volta che questi inibitori aumentano la segnalazione di AR-alfa, portando a resistenza terapeutica e scarsa risposta al trattamento. I risultati forniscono un nuovo obiettivo per combattere la resistenza terapeutica e una possibile risposta al motivo per cui gli uomini affrontano una prognosi peggiore rispetto alle donne quando viene diagnosticato un melanoma.
È già stato dimostrato in modelli preclinici di melanoma che il blocco dell’AR-alfa ha migliorato la risposta alla terapia mirata BRAF/MEK sia nei maschi che nelle femmine. Lo studio è iniziato con un’osservazione da uno studio clinico neoadiuvante per gli inibitori BRAF/MEK nel melanoma in stadio III (NCT02231775) in cui le pazienti di sesso femminile avevano un tasso più elevato di risposta patologica maggiore (MPR, definito come <10% di tumore vitale al momento dell’intervento chirurgico) tassi e tassi di sopravvivenza libera da recidiva rispetto ai pazienti di sesso maschile. Per convalidare questi risultati, il gruppo ha studiato altri pazienti con melanoma metastatico localmente avanzato, inclusi 51 pazienti trattati con inibitori BRAF/MEK neoadiuvanti (30 femmine e 21 maschi). Il tasso di MPR era del 66% per le femmine e del 14% per i maschi, e il tasso di RFS a due anni era del 64% per le femmine e del 32% per i maschi. Dopo aver escluso altri possibili fattori che contribuiscono all’MPR (tra cui lo stato delle prestazioni, l’indice di massa corporea, lo stadio della malattia e lo stato di mutazione), il team di ricerca ha convalidato il dimorfismo sessuale in diverse altre coorti.
L’analisi ha incluso un totale di 664 pazienti che hanno ricevuto una terapia mirata a BRAF e/o MEK per il melanoma in stadio III o IV. In più studi, i ricercatori hanno trovato una tendenza verso una migliore sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale nelle femmine rispetto ai maschi. La valutazione longitudinale dei campioni di tessuto disponibili ha rivelato livelli significativamente più elevati di AR nei pazienti maschi durante il trattamento rispetto al basale e livelli significativamente più elevati di AR durante il trattamento in pazienti maschi e femmine il cui cancro non ha risposto alla combinazione di terapia mirata. In collaborazione con la piattaforma Translational Research to Advance Therapeutics and Innovation in Oncology (TRACTION) di MD Anderson, i ricercatori hanno convalidato i loro risultati osservativi in diversi modelli preclinici. In primo luogo, hanno dimostrato che i topi femmina impiantati con tumori del melanoma rispondono meglio dei topi maschi alla terapia con inibitori BRAF/MEK. Quando a tutti i topi è stato somministrato testosterone, la progressione del tumore e la resistenza al trattamento si sono verificate in entrambi i sessi. Infine, quando ai topi è stato somministrato un inibitore dell’AR più una terapia mirata, le risposte al trattamento del melanoma sono migliorate in entrambi i sessi.
Ricerche recenti hanno dimostrato che la resistenza mediata dall’AR può avere un impatto su altri tumori e tipi di trattamento. I risultati attuali sottolineano la necessità di comprendere meglio l’impatto della terapia ormonale durante la terapia con inibitori BRAF e/o MEK per il melanoma e altri tumori. Quindi, dato che l’effetto potenziante sugli inibitori BRAF/MEK è praticamente sovrapponibile per uomini e donne, è speculabile che l’azione di AR-alfa non è da riferire ad un effetto dimorfico, ovvero legato specificamente al sesso. L’effetto soppressorio del testosterone su alcuni aspetti del sistema immunitario è ben noto da molto tempo; dato che inibendo l’AR-alfa si può potenziare anche gli effetti della terapia checkpoint, la segnalazione cellulare di questo recettore ha sicuramente azione di rinforzo cellulare sulla proliferazione delle cellule maligna di melanoma e di ostacolamento “immunologico” contro di esse. Anche indipendentemente dalla presenza di un carcinoma prostatico nell’uomo o di un tumore ginecologico nella donna, gli inibitori dell’AR-alfa come bicalutamide o enzalutamide sono molto ben tollerati e potrebbero benissimo trovare impiego come potenzianti sicuri della targeted-therapy nel melanoma resistente alla chemioterapia o agli inibitori del checkpoint.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Consigliati in questo sito
Ormoni sessuali e tumori: la loro influenza non solo sul “nemico” ma anche sui “guardiani” (21/04/2022)
Il ruolo degli estrogeni nel melanoma: è un effetto sulle cellule tumorali o su quelle immunitarie? (18/10/2021)
Nuove terapie anti-melanoma resistente: per renderlo visibile al sistema immunitario (13/07/2020)
Pubblicazioni scientifiche
Vellano CP et al., Wargo J. Nature 2022 Jun 15.
Cancer Cell. 2022; 40(5):455-457.
J Exp Med. 2021; 218(2):e20201137.
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Ultimi post di Dott. Gianfrancesco Cormaci (vedi tutti)
- Ovary cancer eludes immunity? Chemical databases will show a natural way to hinge with - Giugno 23, 2022
- ALS4: un forma di SLA che coinvolge il sistema immunitario in modo diretto - Giugno 23, 2022
- Inquinamento e salute cerebrale: le prove che siamo a rischio a cominciare dai bambini - Giugno 23, 2022
- Dannata nausea: dà fastidio ma serve, ecco perchè gli scienziati vanno a caccia dei suoi circuiti - Giugno 22, 2022
- Stubborn prostate cancer: looking for new strategies against the receptAR to erase the Rsk of resistance - Giugno 22, 2022
