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Dannata nausea: dà fastidio ma serve, ecco perchè gli scienziati vanno a caccia dei suoi circuiti

Chi non ha mai sperimentato la nausea per una intossicazione alimentare, per mal di mare o per aver ingerito qualcosa che era meglio tenere fuori dalla bocca o dal frigo? Questa sgradevole e fastidiosa sensazione di malessere viscerale rimane, tuttavia, poco compresa a livello molecolare e cellulare. Quindi, fino ad oggi è stato difficile sviluppare bersagli farmacologici efficaci per l’intervento contro la nausea. I medici sanno che c’è un centro nel midollo spinale (zona del bulbo) chiamato CTZ o area postrema, che sente l’arrivo nello stomaco di sostanze o alimenti che non sono salutari e lancia un segnale di ritorno allo stomaco affinché questo espella il contenuto. E’ lo stesso centro nervoso che causa la nausea dei pazienti che si sottopongono a chemioterapia con farmaci anticancro. Diversi veleni viscerali inducono la sensazione di nausea attraverso l’area postrema, che rileva i fattori trasmessi dal sangue, come il peptide insulinotropico del glucosio (GIP).

In particolare, il GIP attiva neuroni inibitori che proiettano localmente dall’area postrema suscitando correnti inibitorie nei neuroni eccitatori che promuovono la nausea attraverso i recettori dell’acido gamma-aminobutirrico (GABA). Inoltre, GIP blocca le risposte comportamentali ai veleni viscerali nell’area postrema. Approcci genetici, come il sequenziamento DNA complementare a cellula singola (cDNA), hanno fornito un atlante cellulare dell’area postrema. Hanno rivelato che l’area postrema ha quattro tipi di neuroni eccitatori e tre inibitori. Uno dei suoi tipi di neuroni eccitatori esprime più recettori per stimoli che inducono nausea, inclusi il recettore (GFRAL) per il peptide GDF15, il recettore sensibile al calcio extracellulare (CaSR) e il recettore del peptide 1 (GLP1) simile al glucagone (GLP1R). Mentre negli esseri umani gli agonisti GFRAL, GLP1R e CaSR causano nausea o vomito, nei piccoli animali come i topi, che non possono vomitare, il GFRAL evoca un effetto diverso.

Esso causa l’evitamento del sapore condizionato in cui la somministrazione simultanea di veleno e un nuovo sapore fa sì che i topi evitino quel sapore nel futuro. Ciò rende i neuroni GFRAL un nodo chiave nei circuiti della nausea. In un recente studio pubblicato sulla rivista specialistica Cell, i ricercatori hanno scoperto l’organizzazione dei circuiti del tronco cerebrale associati alla nausea, per dimostrare che il blocco selettivo dei neuroni eccitatori che rispondono al fattore di crescita/differenziazione 15 (GDF15, che promuove la nausea) sopprime i comportamenti correlati alla nausea. Nel presente studio, gli autori hanno ipotizzato che almeno alcuni dei neuroni inibitori dell’area postrema sopprimono l’attività e la funzione dei neuroni eccitatori che promuovono la nausea e le risposte al veleno e hanno utilizzato la mappatura del circuito assistita dalla canalina rodopsina (ChR2) (CRACM) per studiare i modelli di connettività dei neuroni inibitori dell’area postrema.

Hanno iniettato nell’area postrema di topi geneticamente modificati un virus adeno-associato (AAV) contenente un allele genico ChR2-inducibile. I neuroni di quest’area esprimono l’enzima glutammato decarbossilasi 2 (GAD2), che serve a produrre il neurotrasmettitore GABA. Gli scienziati hanno misurato le risposte elettriche nei neuroni eccitatori dell’area postrema nei topi. Hanno anche osservato le conseguenze dell’attivazione dei neuroni inibitori dell’area postrema, utilizzando approcci chemogenetici che utilizzano l’agonista sintetico clozapina-N-ossido (CNO). Inoltre, i ricercatori hanno stabilito un paradigma comportamentale nei topi per studiare l’evitamento del sapore condizionato. A tal fine, nel giorno del condizionamento, hanno somministrato ai topi con limitazioni d’acqua una soluzione di saccarina aromatizzata alla ciliegia o all’uva. Quindi, hanno iniettato ai topi soluzione salina (controllo), dei veleni e CNO.

Hanno usato un test a due scelte per misurare la preferenza comportamentale degli animali da test. Infine, il team ha ottenuto topi-Cre del recettore del polipeptide inibitorio gastrico (GIPR) e ha utilizzato l’analisi dell’espressione a due colori per convalidare il targeting efficiente dei neuroni postrema del cluster a sei aree che mediano gli effetti anti-nausea indotti da GIP. La CNO ha indotto l’espressione della subunità del fattore di trascrizione AP-1 (Fos) nei neuroni inibitori dell’area postrema marcata. Questo, a giudizio dei ricercatori, convalida che in assenza di induzione della nausea, i topi hanno mostrato una modesta preferenza per il sapore sperimentato, tra cui ciliegia e uva. Al contrario, hanno mostrato evitamento comportamentale per i sapori precedentemente sperimentati quando evocati da vari veleni e dall’agonista del GFRAL, il peptide GDF15. La CNO ha silenziato le risposte GDF15 nei topi ma non ha avuto alcun effetto nei topi di controllo, in presenza e in assenza di veleni.

Questi risultati hanno indicato che almeno alcuni neuroni inibitori dell’area postrema inibiscono l’attività e la funzione dei neuroni eccitatori che promuovono la nausea. Gli autori hanno anche notato alcune cellule GIPR-negative nella regione NTS vicino all’area postrema, che potrebbero essere il risultato di un’espressione GIPR transitoria, troppo bassa per essere rilevata tramite l’ibridazione in situ dell’acido ribonucleico (metodica FISH). Lo studio ha stabilito che i neuroni GIPR e i neuroni inibitori dell’area postrema sei come l’obiettivo farmacologico per sopprimere le risposte comportamentali ad almeno alcune tossine che inducono nausea. Il corpo umano rilascia GIP dopo aver mangiato cibi ricchi di calorie contenenti piccole quantità di sostanze chimiche nocive. Quindi l’area postrema con i suoi neurocircuiti informa le decisioni alimentari per coloro che sperimentano la nausea basata su diversi meccanismi come il bisogno, la ricompensa o la presenza di sostanze pericolose.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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