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Le vie dell’acetilcolina contro l’Alzheimer: viene decifrato un sentiero dedicato di proteine

L’acetilcolina (ACh) è un famosissimo neurotrasmettitore da sempre associato al funzionamento della corteccia cerebrale e del fenomeno della memoria. Ma fu negli anni ’90 che la scienza si accorse che il principale mediatore delle funzioni corticali non era l’ACh ma il glutammato. Nonostante ciò, è rimasto provato che essa è un neuromodulatore con un ruolo centrale nell’apprendimento avversivo, ovvero nel condizionamento rapido all’odore, al gusto o al tatto sgradevoli. Queste funzioni di apprendimento si svolgono in cellule chiamate neuroni spinosi medi che esprimono il recettore D2 (D2R-MSN) che si trovano nello striato/nucleo accumbens (NAc) del cervello. I livelli di ACh aumentano nel NAc durante le esperienze di apprendimento avversive. Precedenti studi hanno dimostrato che l’ACh agisce sui neuroni D2R-MSN attraverso un recettore chiamato recettore muscarinico M1 (M1R), un sottotipo di recettore per l’acetilcolina. Esso, a sua volta attiva la molecola di segnalazione a valle chiamata protein-chinasi C (PKC), che serve a modificare molte proteine cellulari ed innescare la risposta genica dovuta.

Tuttavia, finora, l’esatto meccanismo di segnalazione intracellulare attraverso il quale l’acetilcolina influenza l’apprendimento avversivo non è stato chiaro. Questo ha limitato lo sviluppo di strategie terapeutiche per la demenza senile e per l’Alzheimer, che prendono di mira direttamente la segnalazione intracellulare dell’ACh. Uno dei farmaci impiegato per trattare la demenza senile è il donepezil (per il quale serve un piano terapeutico apposito), che stimola proprio le vie dell’acetilcolina cerebrale. Ma esso funziona solo nelle fasi iniziali del declino cognitivo, mentre non ha praticamente alcun effetto nelle fasi avanzate o terminali. Ecco perché il paziente perde sempre più la cognitività settimana dopo settimana, mese dopo mese, andando inevitabilmente alla demenza. Ma la ricerca di base non si ferma ed un nuovo studio della Fujita Health University, ha chiarito i meccanismi molecolari dell’ACh per l’apprendimento e la memoria. Le cascate di segnalazione molecolare sono facilitate da un processo chiamato fosforilazione, che prevede l’aggiunta di gruppi fosfato a proteine cellulari da parte di chinasi all’interno delle cellule.

Per studiare la fosforilazione, il team di ricerca ha utilizzato una tecnica chiamata analisi fosfo-proteomica, che è stata sviluppata dal Prof. Kozo Kaibuchi, l’autore senior dello studio. I ricercatori hanno prima confermato il ruolo del recettore M1TR nella stimolazione della PKC in fette cerebrali di topo. Successivamente, è stata eseguita l’analisi fosfo-proteomica, che ha prodotto 116 candidati substrato per la PKC, tra cui β-PIX, l’attivatore di una proteina chiamata GTPase Rac-1. Quest’ultima è una piccola proteina che attiva una seconda protein-chinasi, la PAK-1 che serve a rimodellare lo scheletro cellulare. Nel complesso, gli scienziati hanno mappato la via cellulare di segnalazione ACh-M1R-PKC-Rac-βPIX-PAK1, confermando che è la stessa che viene attivata dal donepezil per stimolare l’apprendimento aversivo. Ma non è finita, perché la PKC ha un altro bersaglio e cioè un canale del potassio chiamato KCNQ2, anch’esso coinvolto nella neurobiologia dell’apprendimento, mentre la somministrazione di donepezil nei topi ha migliorato gli eventi di fosforilazione carenti nell’area cerebrale del nucleo accumbens.

I risultati del team implicano direttamente che la cascata cellulare M1R-PKC-βPIX-PAK è coinvolta nella memoria di riconoscimento e nell’apprendimento associativo. Questo è molto significativo in quanto la cascata stessa offre una piattaforma per lo screening dei farmaci contro l’Alzheimer in fase di sviluppo. L’analisi fosfo-proteomica, ovviamente ha rivelato che ci sono molti altri substrati cellulari della PKC; il tutto è stato però depositato in un apposito database creato dagli scienziati chiamato Kinase-Associated Neural PHOspho-Signaling (KANPHOS). Il team di ricerca crede che il loro risultati hanno solo mostrato “la punta dell’iceberg”: sicuramente aiutano a comprendere meglio come funzionano il donepezil ed altri farmaci anti-demenza. Ma ogni proteina è potenzialmente un bersaglio su cui costruire molecole. Quindi i ricercatori ritengono che dal loro database possono venire fuori spunti per ingegnerizzare farmaci ancora più selettivi per il trattamento della demenza senile e delle sue forme.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

Yamahashi Y et al., Kaibuchi T. Mol Psychiatry 2022 Jun 3.

Faruk MO et al. J Neurochemistry 2022; 160(3):325-341.

Underhill SM et al. Front Cell Neurosci. 2021; 15:662216.

Chen MW et al. Cell Mol Neurobiol. 2020; 40(4):547-554.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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