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ALS4: un forma di SLA che coinvolge il sistema immunitario in modo diretto

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è caratterizzata dalla progressiva morte dei motoneuroni, che incide gravemente sulla capacità funzionale dei pazienti in una miriade di modi, inclusa la prevenzione del movimento di braccia e gambe, della parola, della deglutizione e, infine, della respirazione. Non esiste un trattamento o una cura per la SLA. I ricercatori hanno concentrato i loro sforzi nel corso degli anni sui motoneuroni del midollo spinale, sebbene studi più recenti abbiano mostrato prove di interazione tra il sistema nervoso centrale e quello immunitario, a lungo considerati compartimenti separati. Infatti, i ricercatori del Monte Sinai riferiscono che il sistema immunitario può svolgere un ruolo fondamentale insieme al sistema nervoso centrale nella SLA, nota anche come malattia di Lou Gehrig. Il loro studio, pubblicato sulla rivista Nature, potrebbe avere implicazioni significative per la diagnosi e il trattamento della devastante malattia.

Finora, gli studi sulla SLA si sono concentrati sul sistema nervoso centrale. Ma questa nuova ricerca ha riportato disfunzioni del sistema immunitario e nervoso in modelli animali e pazienti con SLA4, una forma giovanile e lentamente progressiva di SLA, causata da mutazioni nel gene SETX (senataxina). Questo enzima è una elicasi degli acidi nucleici coinvolta in certi aspetti della regolazione dell’espressione genica. Le varianti patogene nella SETX causano due malattie neurologiche distinte: la prima è l’atassia con aprassia oculomotoria di tipo 2 (AOA2), un disturbo recessivo con perdita di funzione; la seconda è un disturbo del motoneurone dominante con guadagno di funzione, che è ora denominato sclerosi laterale amiotrofica di tipo 4 (ALS4). Una delle mutazioni originarie riguarda la sostituzione aminoacidica in posizione 8 una metionina al posto di una treonina (T8M), ed è stata osservata in due pazienti non imparentati che presentavano una polineuropatia grave a esordio giovanile precoce.

Gli scienziati hanno appreso che le mutazioni in SETX devono essere espresse sia nel sistema nervoso che in quello immunitario per generare compromissione motoria nei topi e che la disfunzione del sistema immunitario adattativo caratterizza la SLA4 nei topi e negli esseri umani. Ulteriori prove del coinvolgimento del sistema immunitario sono state rilevate nell’elevata concentrazione di linfociti T CD8+, solitamente coinvolti nella distruzione di tumori e cellule infettate da agenti patogeni, nel midollo spinale e nel sangue periferico di topi e pazienti con ALS4. Quelle aumentate popolazioni di cellule T CD8, note come TEMRA (memoria effettrice differenziata terminale), sono correlate con la progressione della malattia ALS4. Lo studio, in collaborazione con il neurobiologo Albert La Spada, MD, PhD, dell’Università della California, è uno dei primi a esaminare se il sistema immunitario adattativo, potrebbero essere collegati ad alcune forme di SLA.

Per la loro ricerca, gli scienziati hanno analizzato topi e campioni umani con tecnologie all’avanguardia come la citometria spettrale e di massa e il sequenziamento unicellulare. Un ulteriore vantaggio è che le cellule T CD8 disfunzionali legate all’ALS4 (recanti la mutazione SETX L389S) possono essere rilevate nel sangue periferico, che è facilmente accessibile rispetto al liquido cerebrospinale, il quale invece richiede una procedura invasiva per la raccolta. Un’altra osservazione del team del Mount Sinai, che i linfociti CD8 TEMRA associati all’ALS4 proteggono i topi dal glioma, un tipo di cancro cervello, apre le porte a ulteriori ricerche terapeutiche in questo settore. Questo è probabilmente legato alla scoperta fatta in precedenza l’anno scorso suo ruolo della senataxina nel regolare l’autofagìa. Questo processo cellulare serve ad eliminare porzioni di cellule danneggiate affinché non ci sia o la totale morte cellulare o la trasformazione tumorale.

Quindi la ALS4 potrebbe avere come base sostante una difettosa espressione genica che causa danni cellulari poi, con beffa dopo il danno, non eliminabili tramite l’autofagìa perché manca la cooperazione della stessa senataxina.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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