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SCA17: l’atassia genetica di cui si intravedono i meccanismi. Ed anche una possibile cura

L’atassia spinocerebellare di tipo 17 (SCA17) è una rara malattia ereditaria del cervello umano. A causa dell’alterazione patologica di un gene che contiene il progetto di una proteina chiamata TATA box binding protein (TBP), la proteina viene prodotta nelle cellule in una conformazione anormale. Di conseguenza, la sua funzione nel nucleo, dove dirige un sottoinsieme specifico dell’espressione genica, è compromessa. Insieme ad altre proteine, il TBP ubiquitariamente espresso forma il fattore di trascrizione IID (TFIID), un elemento del complesso di preinizio dell’RNA polimerasi II. A causa delle sue sovrapposizioni cliniche, SCA17 è anche chiamata malattia di Huntington-like 4 (HDL4). I numeri CAG/CAA superiori a 42 sono considerati patogeni, raggiungendo la piena penetranza a più di 48 ripetizioni. Sono tradotti in un tratto allungato di poliglutammina (polyQ) situato all’estremità N della TBP, che porta alla sua aggregazione dentro il nucleo dei neuroni.

Sebbene il preciso meccanismo molecolare alla base della tossicità della TBP poliQ-espansa non sia completamente compreso, sono state identificate molteplici ramificazioni negative sulla normale funzione della TBP. Queste includono una compromissione della trascrizione genica generale e dell’interazione con altre proteine ​​che non dovrebbero interagire con la stessa TBP. Di conseguenza, le persone colpite dalla malattia sviluppano sintomi a partire dalla mezza età, come disturbi del movimento, convulsioni, prestazioni mentali ridotte nonché cambiamenti nel carattere e nel comportamento, che sono associati a un degrado di tessuti come il cervelletto e il tronco encefalico. Similmente al morbo di Alzheimer, la SCA17 porta alla distruzione delle cellule nervose del cervello e alla morte prematura dei pazienti. È interessante notare che nel tessuto cerebrale della malattia di Alzheimer, è stato dimostrato che si accumulava anche un frammento di TBP N-terminale, la cui origine presunta era collegata a una variante di giunzione naturale.

La frammentazione della TBP è stata osservata in molteplici malattie neurodegenerative e interpretata non solo come un sottoprodotto delle anomalie cellulari, ma anche come un importante mediatore della tossicità diretta. I meccanismi molecolari che causano la malattia non sono ancora del tutto chiari. Un meccanismo candidato che può contribuire o almeno influenzare la malattia è la scissione della proteina della malattia TBP da parte di alcuni enzimi. Questa scissione porta a frammenti ancora più dannosi della proteina TBP nelle cellule nervose. È noto che diverse classi di enzimi proteolitici, come caspasi e calpaine, scindono le proteine ​​​​della malattia, rilasciando prodotti di degradazione dannosi e inclini all’aggregazione. I ricercatori del Dipartimento di Genetica Umana della Ruhr-Universität Bochum, guidato dal Dr. Jonasz Weber, ora sospettano che sono le calpaine a scindere la TBP ed avere un ruolo nella malattia.

Inattivando le calpaine, i ricercatori sono stati in grado di fermare la progressione della malattia in modelli cellulari e nel cervelletto dei topi SCA17. Gli scienziati hanno bloccato gli enzimi attraverso approcci farmacologici o genetici, riuscendo in questo modo a ridurre la deposizione di TBP e la produzione della proteina difettosa in un modello cellulare. Non solo, quando le calpaine erano libere di agire (attivazione simulata con ioni calcio), esse aggredivano anche le proteine delle vescicole sinaptiche contenenti i neurotrasmettitori. Questo fa ritenere agli scienziati che una carente comunicazione fra i neuroni sia parzialmente alla base dei sintomi clinici della malattia. È interessante notare che le calpaine sono note per essere iper-attivate ​​in varie condizioni neurodegenerative ben conosciute come Alzheimer, SLA, malattia di Huntington, atrofia muscolare spinale (SMA) e morbo di Parkinson. Di conseguenza, mirare alla calpaina mediante strategie farmacologiche è un potenziale approccio terapeutico da valutare.

Gli studi di follow-up dovrebbero determinare la rilevanza di questo processo molecolare e stabilire se e come può essere manipolato. E potrebbero emergere anche approcci terapeutici per questa malattia. Nella ricerca, il team ha impiegato come inibitore delle calpaine la calpastatina, una proteina che è prodotta dalle nostre stesse cellule per tenere a freno la loro attività enzimatica. Ma essendo una proteina non può entrare nelle cellule, né attraversare la barriera emato-encefalica per raggiungere il sistema nervoso. Inibitori chimici della calpaina sono disponibili da decenni per gli studi di laboratorio, ma sono molecole di media dimensione e ci sono dubbi che possano raggiungere il cervello dal flusso sanguigno. Recentemente sono stati sviluppati alcuni inibitori più piccoli, come lo SJA6017 e lo MDL28170, che sono anche più solubili nei grassi il che fa sperare che possano almeno raggiungere più efficientemente il sistema nervoso.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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