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Novità contro il cancro alle ovaie: per impedire alle cellule di evadere l’immunità e di sviluppare metastasi

A causa dello sviluppo della resistenza alla chemioterapia e dei tumori ricorrenti, i pazienti con cancro ovarico hanno spesso bassi tassi di sopravvivenza. Anche l’immunoterapia, a volte, non è priva di insuccessi; pertanto, sono necessarie nuove opzioni terapeutiche come la terapia mirata che aumenti l’immunità antitumorale per migliorare l’efficacia del trattamento e la sopravvivenza del paziente. Ora, gli scienziati del Wistar Institute guidati dal dottor Rugang Zhang hanno scoperto che l’inibizione della proteina nucleare KDM5A aumenta la risposta immunitaria di una persona ai tumori. KDM5A, noto anche come JARID1A, è un repressore trascrizionale appartenente alla classe delle demetilasi Jumonji-C (JmjC-KDM). Tra questi, la sottofamiglia KDM5 rimuove i segni di di-metilazione e tri-metilazione dall’istone ed è coinvolta, ad esempio, nella differenziazione e nell’oncogenesi di alcuni tipi di cellule staminali. KDM5A è un oncogene che è spesso amplificato nel carcinoma ovarico epiteliale ed è noto per reprimere più geni coinvolti nella soppressione della comparsa dei tumori (oncosoppressori).

KDM5A è collegato a più tipi di cancro umano, inclusi i tumori della mammella, del polmone, della prostata e dello stomaco. La sovraespressione di KDM5A promuove la migrazione, l’angiogenesi e la resistenza ai farmaci dei tumori. Come gene che promuove il cancro, KDM5A è anche segnalato che inibisce in modo dipendente dalla demetilasi i geni oncosoppressori come p27 e p16, e quindi compromette la proliferazione delle cellule tumorali inducendo l’arresto e la senescenza cellulare. Sfortunatamente, a causa dell’elevata somiglianza tra KDM5A, KDM4 e altri membri della famiglia KDM5, fino ad oggi sono stati identificati solo pochi inibitori di KDM5A con la maggior parte di essi privi di selettività per KDM5A. Ma KDM5a non è presente solo nelle cellule tumorali: le cellule immunitarie usano i KDM per regolare la propria stabilità e il proprio programma immunitario. In questo studio, gli scienziati rivelano il meccanismo alla base del modo in cui KDM5A regola l’infiltrazione delle cellule immunitarie e l’attacco dei tumori, inibendo i geni coinvolti nell’elaborazione dell’antigene e nel percorso di presentazione.

Questo percorso biologico riconosce le cellule tumorali e attiva il sistema immunitario per invaderle e infine ucciderle. In vitro, il team ha scoperto che i geni coinvolti nel percorso di presentazione dell’antigene erano effettivamente sovra-regolati quando hanno eliminato KDM5A e hanno visto gli stessi risultati quando hanno utilizzato un inibitore specifico di KDM5A. Questa sostanza, chiamata CPI-455, è stata originariamente scoperta nel 2018 e lo scienziato ha pubblicato la scoperta nel 2019. Analizzando il database chimico ZINC, hanno trovato diversi composti con una promettente possibile capacità di interagire con KDM5a. Sorprendentemente, il composto principale è stato derivato da un composto naturale, l’umbelliferone, rappresentato in piante utilizzate nella medicina popolare per curare i disturbi della coagulazione del sangue, ed è naturalmente presente negli olii essenziali di alimenti come carota, finocchio e coriandolo. Attaccato a questo scheletro cumarinico, c’è una catena laterale O-lattil-glicile-glicile che è la parte attiva della sostanza, che funge da schermo tra l’istone metilato e il sito attivo di KDM5A.

Per gli studi in vivo che utilizzano topi e cellule di cancro ovarico di topo, gli scienziati hanno convalidato i risultati in vitro. L’inibizione di KDM5A ha ridotto il carico tumorale e ha migliorato la sopravvivenza del modello murino portatore di tumore. Negli esperimenti in vivo, inoltre, hanno visto un aumento della presenza di linfociti CD8+ che sono le cellule effettrici che uccidono il sistema immunitario. Inoltre, più di queste cellule sono state attivate, il che significa che sono state in grado di agire contro i tumori nei topi. Ma non è l’unica buona notizia nel fronte di lotta contro il cancro ovarico. un team di scienziati del Terasaki Institute for Biomedical Innovation, ha dimostrato il ruolo fondamentale dell’enzima glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) nel facilitare la crescita del cancro ovarico e la metastasi nell’omento, una cortina di tessuto adiposo che fa da cuscinetto fra le anse intestinali. Il cancro dell’ovaio mostra spesso una particolare preferenza per la migrazione verso l’omento, che fornisce acidi grassi come fonte di carburante per le cellule maligne.

Come parte di questo aumento del metabolismo degli acidi grassi da parte delle cellule tumorali, vengono prodotti alcuni composti ossidativi, che impongono un grado di stress ossidativo nel microambiente omentale. Di conseguenza, viene attivata una via metabolica chiamata via del pentoso fosfato (PPP), che non solo funge da risposta contraria a questo stress, ma è anche una parte essenziale di alcuni metabolici nelle cellule tumorali. Da questa via collaterale del glucosio, infatti, viene fuori la rigenerazione del glutatione (GSH), il principale composto antiossidante dentro le cellule. Le analisi genetiche e metaboliche hanno rivelato livelli elevati di composti ossidativi PPP e metaboliti, incluso il G6PD, nelle metastasi omentali rispetto ai tumori primari nei pazienti con carcinoma ovarico. Osservazioni simili sono state fatte in topi iniettati con diverse linee cellulari maligne o organoidi coltivati in mezzi condizionati con tessuto omentale. Questi esperimenti iniziali hanno confermato la risposta PPP delle cellule cancerose ovariche allo stress ossidativo generato dal metabolismo degli acidi grassi omentali.

I livelli elevati di G6PD osservati in questi campioni hanno fornito un collegamento. Il silenziamento genetico o l’inibizione farmacologica dell’enzima ha indotto una morte cellulare significativa e un aumento dei livelli di composti ossidativi, nelle cellule coltivate in mezzi condizionati omentali rispetto agli altri. Perciò i risultati indicano che il G6PD è un componente essenziale utilizzato per compensare lo stress ossidativo derivato dal metabolismo degli acidi grassi dalle cellule di tumore ovarico nell’omento. Senza questo enzima, la via PPP non può funzionare e le cellule metastatiche soccombono al risultante accumulo di composti ossidanti. Se non ancora possibile tramite vie genetiche, qualche inibitore della G6PD esiste da tempo, come il deidro-epiandrosterone solfato (DHEAS). Questo composto steroideo ha proprietà parzialmente androgene, è prodotto sia negli uomini che nelle donne e rarissimamente può anche essere prodotto dal carcinoma ovarico stesso. Ha una buona biodisponibilità ed è virtualmente quasi privo di tossicità.

I ricercatori di questa ricerca, però, hanno usato come inibitore farmacologico della G6PD un polifenolo chiamato polidatina, che è un derivato del resveratrolo presente nel vino. Ha anche azione antiossidante ed antinfiammatoria, il che ne fa un candidato promettente su cui elaborare strategicamente nuove molecole per trattare il cancro ovarico e la sua tendenza a dare metastasi in distretti corporei preferiti. Questo perchè la stessa polidatina nello studio è stata usata a dosaggi elevati (100mg/kg), il che ne potrebbe pregiudicare l’uso umano. Nel 2013 è stato identificato un inibitore dell’enzima chiamato CB-83, mentre si studiava come bloccare la controparte enzimatica G6PD nel Plasmodio della malaria. Una nuova molecola scoperta nel 2020 e battezzata preliminarmente G6PDI-1, invece, sembra molto più specifica e necessita di dosaggi molto più bassi delle altre molecole citate prima.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Bose S et al. Cell Reports 2022 Jun 28; 39(13):111012.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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