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La sindrome di Noonan: focus sull’importanza diagnostica precoce e spunti di possibili terapie

La sindrome di Noonan (NS) è una malattia ereditaria abbastanza comune, per lo più autosomica dominante, con un fenotipo che varia in gravità e può coinvolgere più sistemi d’organo nel corso della vita del paziente. Ha un’incidenza stimata di 1 su 2500 nati vivi. Mentre molti individui hanno una variante patogena de novo, nel 20-40% dei pazienti viene riconosciuto un genitore affetto (più comunemente di sesso femminile). Sebbene manchino studi epidemiologici formali, si presume che la prevalenza sia simile in tutte le etnie. La NS è causata principalmente da mutazioni attivanti nelle proteine componenti o regolatrici della via di trasduzione del segnale RAS/proteina chinasi attivata da mitogeni (MAPK), che è essenziale per la crescita, la specializzazione e la senescenza cellulare.

In quanto tale, la sindrome di Noonan fa parte di una famiglia di malattie genetiche fenotipicamente sovrapposte etichettate come “RASopatie” – che include anche sindrome cardio-facio-cutanea, sindrome di Costello, neurofibromatosi di tipo 1, sindrome di Legius, sindrome Noonan-simile con malformazione capillare/ sindrome da malformazione artero-venosa. La famiglia delle RASopatie costituisce uno dei più grandi gruppi di malattie multiple con anomalie congenite. I geni implicati includono PTPN11 (in circa la metà dei pazienti), SOS1, SOS2, RAF1, BRAF, KRAS, NRAS, MRAS, RRAS2, RIT1 e LZTR1. Mancano dati epidemiologici solidi e tassi di rilevamento delle mutazioni; tuttavia, è probabile che circa l’80% dei pazienti con una diagnosi clinica di sindrome di Noonan presenti una mutazione in uno di questi geni.

Le mutazioni causali rimangono non identificate nel 10-20% dei pazienti e le mutazioni de novo rappresentano la maggior parte dei casi di NS. L’eterogeneità genetica spiega in parte la variabilità fenotipica osservata e sono state identificate numerose correlazioni genotipo-fenotipo clinicamente rilevanti. Ad esempio, le mutazioni PTPN11 e SOS1 sono più spesso associate alla stenosi della valvola polmonare, mentre le mutazioni RAF1 e RIT1 sono particolarmente associate alla cardiomiopatia ipertrofica.

Il counseling genetico prima di tutto

I test genetici possono aiutare con la valutazione del rischio e la gestione del paziente. I test genetici sono raccomandati al momento della diagnosi clinica o del sospetto. Il paziente può essere indirizzato a un genetista clinico oppure possono essere eseguiti o prescritti test genetici dopo un’opportuna consulenza del paziente/familiare da parte del medico responsabile del paziente. Data l’eterogeneità genetica di NS, il sequenziamento del pannello multigene dei geni noti di RASopatia dovrebbe essere preferito prima del test seriale di un singolo gene. Il fenotipo NS varia da adulti oligosintomatici senza problemi medici significativi a neonati gravemente colpiti con malattie cardiache o problemi linfatici potenzialmente letali.

Mentre i pazienti con NS con manifestazioni gravi tendono a essere diagnosticati precocemente, i pazienti più lievemente affetti possono rimanere non diagnosticati. Una diagnosi precoce e accurata di NS è importante perché ha un impatto sulla gestione individuale e sulla prognosi. Più specificamente, una diagnosi precoce aiuterebbe la gestione clinica e ottimizzerebbe i risultati dello sviluppo ea lungo termine. I disturbi e i sintomi psicologici sono comuni, inclusi iperattività/impulsività e sintomi ansiosi/depressivi che possono aggiungersi a deficit cognitivi variabili e problemi sociali e comportamentali. Anche problemi di udito/parola e vista/oculari possono contribuire a problemi di apprendimento.

Le implicazioni cliniche degli aspetti neuropsicologici e comportamentali della NS significano che la maggior parte dei bambini con NS avrà bisogno di supporto in qualche fase dello sviluppo (p. es., fisioterapia, logopedia, terapia occupazionale), ma la prognosi generale è buona e molti pazienti vivono in modo indipendente da adulti. Si presume che l’ampia disponibilità di test genetici per NS (in alcuni paesi) abbia portato a una diagnosi crescente e precoce di NS, ma nessuno studio sistematico ha finora affrontato questo punto. Sebbene non sembrino esserci studi formali sui potenziali benefici di una diagnosi precoce in NS, è possibile che ciò sia vantaggioso in un certo numero di aree.

In cardiologia, ad esempio, una diagnosi di NS (con il suo aumentato rischio di cardiomiopatia ipertrofica, aritmia e morte cardiaca improvvisa) implicherebbe un follow-up cardiologico per tutta la vita anche in quei pazienti in cui non fossero stati accertati difetti strutturali cardiaci congeniti. Più in generale, la diagnosi precoce di NS dovrebbe portare alla valutazione del sistema di coagulazione per evitare complicazioni emorragiche durante l’intervento chirurgico, e una diagnosi genetica precoce aiuterebbe a distinguere la NS da altre condizioni di RASopatia con un profilo di rischio separato ed evitare esami non necessari (p. es., imaging, valutazioni metaboliche).

Quando dovrebbe sospettarsi una sindrome di Noonan

Ci sono una serie di segni clinici importanti e facilmente identificabili a ogni età che fanno sorgere il sospetto di NS. Di questi segni, le caratteristiche facciali distintive sono spesso il più grande indizio della presenza di NS, tra cui ptosi palpebrale, occhi ampiamente distanziati e inclinati verso il basso, orecchie basse ruotate posteriormente e collo corto con bassa attaccatura dei capelli posteriore. Le caratteristiche facciali di NS diventano meno evidenti con l’età. Il periodo perinatale è un momento particolarmente importante per la diagnosi di NS, ma la condizione non è sempre facile da riconoscere. I neonatologi dovrebbero tenere a mente la suggestiva storia prenatale e le caratteristiche facciali distintive di NS. Altre caratteristiche che possono essere presenti a quell’età includono difetti cardiaci (soprattutto stenosi della valvola polmonare e cardiomiopatia ipertrofica), criptorchidismo nei ragazzi e difficoltà di alimentazione/mancata crescita.

Il monitoraggio delle tappe fondamentali della crescita e dello sviluppo dalla nascita alla metà dell’infanzia (7 anni) offre ripetute opportunità per l’identificazione di NS. Le caratteristiche facciali distintive di NS rimangono e la forma del viso può diventare più triangolare con l’età man mano che il viso si allunga. Inoltre, i bambini con NS possono presentare anomalie scheletriche (pectus carinatum/pectus excavatum e scoliosi), malattie cardiache (p. es., stenosi delle valvole polmonari e cardiomiopatia ipertrofica), sordità, vari gradi di ritardo dello sviluppo/problemi di apprendimento (es., ritardo del linguaggio o tappe motorie) e bassa statura. Generalmente, le difficoltà di alimentazione/il mancato accrescimento spesso si risolvono dopo i primi anni di vita. Oltre alle caratteristiche scheletriche, cardiache, neurologiche, le caratteristiche facciali distintive sono spesso floride negli adolescenti. Inoltre, la pubertà può essere ritardata, in particolare nei ragazzi, e lo scatto di crescita puberale può essere attenuato o assente.

Perché è difficile fare diagnosi specifica?

Nonostante l’esistenza di linee guida/criteri diagnostici, la diagnosi è difficile negli individui meno gravemente colpiti per una serie di motivi, i medici di base possono vedere solo raramente i pazienti con NS. Gli specialisti che trattano le singole manifestazioni della sindrome in isolamento potrebbero non essere consapevoli della loro associazione con NS o potrebbero non essere consapevoli delle caratteristiche cliniche aggiuntive del paziente che suggerirebbero questa diagnosi. In qualità di medico con una panoramica di tutte le discipline coinvolte nella cura di un paziente, il pediatra generale è nella posizione migliore per identificare lo schema delle caratteristiche associate alla NS e per fare riferimento per una diagnosi definitiva. La sfida è ricordare questa diagnosi relativamente rara, che può presentarsi con una gamma diversificata di sintomi e segni che variano con la gravità e nel corso della vita (il NS è stato definito il “fenotipo mutevole”).

In particolare, le caratteristiche facciali di NS possono essere sottili, spesso floride durante l’infanzia e l’adolescenza, ma difficili da riconoscere negli adulti. Le caratteristiche possono anche essere attribuite a tratti familiari, poiché la condizione è spesso ereditata in modo dominante; la bassa statura, ad esempio, può essere attribuita all’altezza dei genitori in un genitore non diagnosticato, il che è corretto ma perde l’opportunità di fare la diagnosi sia nel genitore che nel bambino. In alcuni casi, un genitore con NS viene diagnosticato solo dopo la nascita di un bambino più gravemente colpito. In altri casi, la corretta diagnosi clinica può essere ostacolata o ritardata dalla presenza di un fenotipo più grave/complesso (p. es., il neonato con idrope e cardiomiopatia, dove si sospetta un disturbo metabolico).

Ci sono terapie per la sindrome di Noonan?

Non esistono terapie causali per la sindrome di Noonan. I difetti della crescita possono essere parzialmente trattati con ormone della crescita (GH), dando in certi casi dei risultati soddisfacenti. Per i difetti a livello polmonare e cardiaco, è possibile intervenire solo con una chirurgia correttiva. Le anomalie renali ed il criptorchidismo vedono l’intervento dello specialista urologo, come le manifestazioni psichiatriche vengono rimandate ad un neuropsichiatra infantile. Tuttavia, conoscendo che i geni coinvolti fanno parte della via cellulare MAPK e che inibitori di questa via sono già in uso, gli scienziati pensano di usarli per colpire le forme della malattia dove la mutazione porta all’esagerata funzione delle relative proteine.

L’inibitore MEK trametinib è stato somministrato in modo compassionevole a due bambini con varianti patogene in RIT1 e cardiomiopatia ipertrofica congenita progressiva. Trametinib è un inibitore allosterico reversibile altamente selettivo dell’attività di MEK1/2. In entrambi i casi, si è verificata un’inversione dell’ipertrofia miocardica progressiva e dell’ostruzione valvolare insieme a un pattern di recupero della crescita somatica. Dori et al. (2020) hanno riportato un individuo di 14 anni con sindrome di Noonan correlata a SOS1 che ha avuto risoluzione della linfangectasia mesenterica e retroperitoneale e del chilotorace (tutte anomalie del sistema linfatico) dopo il trattamento con trametinib, con rimodellamento completo del sistema linfatico.

Un’altra molecola in prova è il vasoritide (nome commerciale Voxzogo), un agonista selettivo del recettore del peptide natriuretico-B (NPR-B) che prende di mira la cartilagine di accrescimento. Vosoritide agisce legandosi a un recettore (bersaglio) chiamato recettore del peptide natriuretico di tipo B (NPR-B), che riduce l’attività del recettore 3 del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR3). Il peptide natriuretico di tipo C (CNP), presente naturalmente nell’uomo, riduce gli effetti dell’FGFR3 iperattivo. Il vosoritide è un analogo del CNP con lo stesso effetto ma un’emivita prolungata, consentendo una somministrazione una volta al giorno. Gli scienziati del Children’s National Research Institute stanno arruolando bambini con cause genetiche di bassa statura, inclusa la sindrome di Noonan, per uno studio di trattamento con vosoritide.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Rodríguez F et al. Front Endocrinol 2021; 12:691240.

Dori Y, Smith C et al. Pediatrics. 2020; 146:e20200167.

Capri Y, Flex E et al. Am J Hum Genet 2019; 104:1223.

Andelfinger G et al. J Am Coll Cardiol. 2019; 73:2237–39.

Kruszka P et al. Am J Med Genet A 2017; 173:2323–34.

Gelb BD et al. Progress Pediatr Cardiol. 2015; 39:13–19.

Kouz K, Lissewski C et al. Genet Med 2016; 18:1226.

Bhambhani V et al. Am Fam Physician 2014; 89:37–43.

Prendiville TW et al. Arch Dis Child 2014; 99:629–34.

Roberts AE, Allanson J et al. Lancet 2013; 381:333–42.

Romano AA, Allanson J et al. Pediatrics 2010; 126:746.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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