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Leucemia acuta “presa per la gola”: le strategie per impedire alle cellule maligne di usare l’energia

La leucemia mieloide acuta (LMA) è una patologia con un’elevata eterogeneità genetica, clinica e metabolica che ostacola il successo dei trattamenti terapeutici attualmente disponibili. Quasi tutte le forme di leucemia possiedono un corredo mutazionale tipico; questo, spesso, ne condiziona la biologia e l’aggressività in modo quasi esclusivo. Nella LMA la principale mutazione riscontrata riguarda il gene FLT3 (almeno il 30% dei casi clinici). Nello specifico, le duplicazioni geniche interne del gene per la proteina oncogenica FTL3 (FLT3-ITD+) rappresentano le mutazioni più prevalenti nei pazienti affetti da leucemia mieloide acuta e sono associate ad alti tassi di recidiva nei soggetti colpiti. Un articolo pubblicato sulla rivista Nature Communications descrive uno specifico adattamento metabolico in alcuni pazienti con leucemia mieloide acuta affetti da mutazioni tandem nel gene FLT3. Il nuovo studio definisce un nuovo profilo metabolico specifico relativo ai pazienti con fenotipo FLT3-ITD+.

Per ottenere i risultati, il team ha applicato tecniche innovative di metabolomica, proteomica e metabolomica risolta con isotopi stabili (SIRM). Il team ha scoperto che le cellule leucemiche nei pazienti con queste mutazioni presentano livelli elevati dell’enzima succinato-CoA Ligasi (SUCLG) e un’elevata attività della catena mitocondriale del complesso II di trasporto degli elettroni, che fornisce energia al metabolismo cellulare. Inoltre, lo studio mostra per la prima volta che questo sottotipo di cellule leucemiche utilizza il lattato come substrato per la respirazione mitocondriale. Pertanto, questo profilo delle cellule tumorali potrebbe essere sensibile alla simultanea inibizione farmacologica del complesso II della catena respiratoria e del trasportatore MCT1 dell’acido lattico. In tutte le cellule, i principali substrati della catena respiratoria mitocondriale sono il piruvato (dal glucosio) e altri carboidrati e amminoacidi che portano al piruvato, oltre ai corpi chetonici, alla glutammina e agli acidi grassi.

Tuttavia, in generale, il lattato non era stato finora descritto come un substrato della respirazione mitocondriale nelle cellule tumorali. Le cellule cancerose mostrano tipicamente un elevato assorbimento di glucosio, sua demolizione e produzione di lattato anche in presenza di ossigeno. Questo uso apparentemente dispendioso del glucosio (o “glicolisi aerobica”, un fenomeno chiamato effetto Warburg dal suo scopritore) è molto probabilmente dovuto alla maggiore capacità della glicolisi di produrre ATP rispetto alla fosforilazione ossidativa. Quindi, la glicolisi aerobica può soddisfare l’elevata domanda di cellule in rapida crescita per produrre energia sottoforma di ATP. Tale vantaggio viene generalmente raggiunto tramite la sovra-espressione dell’oncogene c-Myc. Ma non tutte le forme di leucemia sono guidate da questo processo, quindi è possibile che parte dei risultati dello studio presente si spieghino attraverso la mancata compartecipazione di questo oncogene alle azioni della proteina FLT3.

Le proteine SUCLG e SDH (Succinato deidrogenasi del complesso II) sono funzionalmente collegate, per cui la proteina SUCLG genera succinato che a sua volta viene metabolizzato da SDH per generare il coenzima FADH2, e cedere gli elettroni al successivo passaggio dipendente dal coenzima Q. I blasti LMA CD34+ maligni derivati da pazienti FLT3-ITD+ hanno espresso livelli significativamente più elevati di SUCLG1 e 2, sebbene anche un sottogruppo di pazienti con FLT3 semplice abbia espresso livelli elevati di proteine del complesso elettronico. Probabilmente questo gli serve a tenere la bilancia ossidativa in pareggio. Infatti, gli scienziati sanno che le cellule maligne FLT3-ITD+ sono caratterizzate da livelli aumentati di stress ossidativo, che possono portare a maggiore probabilità di causare rotture del doppio filamento del DNA. Diventa chiaro che questo adattamento metabolico serve ad evitare che la cellula maligna accumuli lesioni genetiche potenzialmente mortali.

I ricercatori sanno che esistono composti naturali e sintetici che possono bloccare sia la catena elettronica mitocondriale, che il trasporto di acido lattico. Come affermato nello studio, la catena della respirazione mitocondriale in queste cellule leucemiche potrebbe essere inibita farmacologicamente combinando gli inibitori del complesso II (nello specifico, i composti TTFA e 3-NPA) con quelli del trasportatore MCT1 del lattato. Il 3-NPA è una tossina mitocondriale che è stata studiata per decenni, per capire le varie sfaccettature del metabolismo mitocondriale ed il TTFA è una sua versione più selettiva. Gli inibitori del MCT1 sono già stati studiati per capire come le cellule tumorali captano e usano l’acido lattico, soprattutto quelle del cancro polmonare, mammario e del colon. I più noti ai ricercatori sono CHC e AZD3965 e hanno già percorso delle sperimentazioni cliniche. Quindi, la loro entrata nelle sperimentazioni per la LMA è enormemente facilitata, il che fa ben sperare che possano venire, in un vicino futuro, impiegate accanto ai farmaci anti-leucemici correnti.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

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Chen L, Zhang Z et al. Nat Metab. 2019; 1:404–15.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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