HomeMALATTIETUMORIAll'attacco pilotato delle leucemie: il riposizionamento farmacologico per risparmiare tempo e denaro

All’attacco pilotato delle leucemie: il riposizionamento farmacologico per risparmiare tempo e denaro

Il riutilizzo dei farmaci è la pratica di trovare nuove applicazioni per farmaci esistenti al di fuori della loro approvazione iniziale. Il concetto di riproposizione è iniziato casualmente con farmaci come il sildenafil, inizialmente testato come farmaco antiipertensivo, diventando infine un trattamento efficace per la disfunzione erettile. Lo sviluppo di farmaci tradizionali costa in media 2,5 miliardi di dollari dalla scoperta al mercato. Sebbene i tassi di successo siano migliorati a causa dell’uso di biomarkers e dell’emergenza dell’immunoterapia, il tasso di successo degli studi oncologici rimane triste del 3,4%. Si pensi che oltre il 50% degli studi clinici fallisce a causa di un’efficacia inadeguata. Rispetto allo sviluppo di farmaci tradizionali, il riutilizzo dei farmaci è un’alternativa economica e conveniente. Un vantaggio del riutilizzo è che i farmaci per uso clinico hanno in genere un profilo di sicurezza e tossicità noto.

Sebbene i farmaci riproposti debbano ancora essere sottoposti a test clinici per una nuova indicazione, la tempistica di sviluppo può essere accelerata con meno battute d’arresto e costi inferiori rispetto allo sviluppo di farmaci tradizionali. L’oncologia è un campo che necessita di trattamenti efficaci e a basso costo. Attingere al pool di farmaci noti e approvati rappresenta una strada attraente per lo sviluppo di nuove terapie. La leucemia mieloide acuta (LMA) è caratterizzata da proliferazione illimitata delle cellule progenitrici mieloidi. Un accumulo di aberrazioni cromosomiche varie e mutazioni nei regolatori della crescita e della differenziazione ematopoietiche porta all’accumulo di blasti cellulari immaturi. Nonostante i progressi nella comprensione della fisiopatologia dell’AML, la chemioterapia a protocollo standard consistente in un’infusione di 7 giorni di citarabina più antraciclina nei giorni 1-3, rimane sostanzialmente invariata da quando è stata descritta per la prima volta negli anni ’70.

La LMA colpisce pazienti di tutte le età e una prognosi sfavorevole è associata all’età avanzata e alla citogenetica complessa. Anche per coloro che rispondono favorevolmente al trattamento, la ricaduta è comune e porta a scarsi risultati. Il 45% dei pazienti subirà una ricaduta, di cui solo l’11% sopravviverà a 5 anni. I sopravvissuti alla LMA subiscono spesso effetti secondari tardivi derivanti dalla chemioterapia e dal trapianto di cellule staminali, tra cui cardiotossicità, infertilità, neoplasie secondarie e riduzione della qualità della vita. Esiste una forte richiesta di nuove terapie che siano più efficaci, meno tossiche e meglio indirizzati ai percorsi molecolari critici nella leucemogenesi. Negli ultimi cinque anni, lo sviluppo di terapie mirate per la LMA ha iniziato ad accelerare. Le terapie approvate dalla FDA degli Stati Uniti come l’immunoconiugato CD33 gemtuzumab ozogamicin, la midostaurina (inibitrice del recettore FLT3) e l’enasimaib (inibitore dell’enzima IDH2), riguardano tutte caratteristiche o sottotipi specifici di AML.

Questi farmaci danno credito all’utilizzo della patogenesi della malattia AML per informare lo sviluppo di composti con attività contro precise aberrazioni molecolari. I farmaci riproposti rappresentano un’ulteriore fonte di agenti con il potenziale per aumentare le terapie esistenti. Le caratteristiche dei candidati ideali di riproposizione comprendono obiettivi ben definiti, tossicità differenziale tra cellule di leucemia e cellule normali in vitro e farmacologia favorevole. Ci sono state svariate molecole indagate che hanno mostrato attività contro le cellule AML ma con effetti collaterali decisamente meno tossici. Di seguito si darà notizia delle principali e con profilo terapeutico migliore. Ve ne sono anche di molto conosciute perché presenti in commercio e prescritte per situazioni mediche comuni.

Niclosamide.

Niclosamide è un agente orale usato per trattare le infezioni da tenia. È stato dimostrato che la niclosamide inibisce una serie di vie di segnalazione, compresi i fattori di trascrizione NF-kB e STAT-3, il regolatore della sintesi proteica mTORC1 e la via Wnt / Beta-catenina in diversi tipi di cellule tumorali. Quando si scoprì che la niclosamide inibiva la via NF-kB e generava radicali liberi per indurre la morte delle cellule AML, si notò che essa condivideva una somiglianza strutturale con un inibitore di un altro fattore di trascrizione, CREB. Questa proteina è sovraespressa nelle cellule AML e associata a prognosi sfavorevole.

Metformina

Questo farmaco viene utilizzato per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 diminuendo la gluconeogenesi, e aumentando la glicolisi e la sensibilità all’insulina. La metformina interferisce con la proliferazione delle cellule AML inibendo l’attivazione di mTOR attraverso l’asse del soppressore tumorale LKB1 / AMPK / TSC. Il pregio notevole di questa molecola è che risparmia la normale formazione del sangue nel midollo osseo. In un modello murino di xenotrapianto AML, la metformina ha inibito la crescita delle cellule AML in vivo senza evidenza di tossicità.

Mebendazolo.

E’ un altro farmaco contro i vermi intestinali di larga diffusione. Al pari della niclosamide, è usato da decenni e non richiede prove cliniche preliminari. Nei modelli di LMA, il mebendazolo provoca l’interruzione dei microtubuli (scheletro cellulare) e del sistema chaperone della proteina 70 da shock termico (Hsp70), una proteina che protegge le cellule maligne dagli stress e dalla chemioterapia. Mancando la Hsp70 il fattore di trascrizione c-MYB, un marker di malignità cellulare, viene compromesso nel suo funzionamento.

Statine

Sembrerà strano ma anche le statine usate per abbassare il colesterolo sanguigno sono preconizzate per essere testate nella AML. Questo principio deriva dalla scoperta casuale di qualche anno fa, quando ci si accorse che le cellule leucemiche sottoposte a radiazioni aumentavano la sintesi di colesterolo. Considerata la loro maneggevolezza e relativa sicurezza, i ricercatori clinici le hanno già testate su pazienti. Nei pazienti resistenti a citarabina + adriamicina, l’introduzione della pravastatina fa ritornare sensibili alla chemio ben il 75% dei pazienti.

Acido valproico

Questo vecchissimo farmaco antiepilettico è risultato molto efficace nell’indurre differenziamento e/o morte delle cellule leucemiche. Questo effetto fu scoperto nel 2000, quando si notò che cellule AML trattate con VPA cambiavano l’organizzazione della cromatina del nucleo. Il farmaco è risultato un inibitore dell’enzima HDAC-1, che serve a regolare l’espressione genica generale, inclusa quella di svariati oncogeni e geni tumore-soppressori. Il VPA è attivo anche nella pre-leucemia resistente all’acido retinoico e nella AML derivata da pre-leucemia. Sfortunatamente non è attivo in tutte le condizioni, anche in combinazione, per cui si creda che possa essere usato solamente in neoplasie ematologiche selezionate.

Tigeciclina

E’ un derivato della tetraciclina (aureomicina), un antibiotico usato per le infezioni batteriche della pelle. La tigeciclina uccide selettivamente le cellule staminali e progenitrici leucemiche inibendo la funzione mitocondriale. Nei modelli di topo con xenotrapianto, la tigeciclina ha ritardato la progressione della malattia con potenza comparabile alla daunorubicina e al bortezomib alla dose massima tollerata. L’uccisione selettiva delle cellule AML risparmiando cellule sane rende la tigeciclina un potenziale terapeutico attraente. Nel gennaio 2015 è stata completata una sperimentazione clinica di fase I che ha valutato la tolleranza e l’attività biologica delle infusioni endovenose di tigeciclina in pazienti con LMA recidivante o refrattaria.

Sertralina.

La sertralina, un antidepressivo inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina, è il farmaco psichiatrico più comunemente prescritto tra gli adulti. La proteina TCTP legata al tumore induce il rilascio di istamina come proteina extracellulare, che protegge le cellule dall’apoptosi. La sertralina è stata testata a causa della sua somiglianza strutturale con altri farmaci antistaminici e identificata come un composto con la capacità di downregolare TCTP e causare citotossicità nella linea cellulare di leucemia U937. La sertralina ha inibito la proliferazione delle cellule AML inducendo prima l’autofagia e poi morte cellulare Attualmente, si sta reclutando uno studio di fase I che valuti sertralina e citarabina negli adulti con LMA recidivante e refrattaria.

Papaverina.

L’ultimo esempio pubblicato qualche mese fa riguarda la papaverina, un comune farmaco vasodilatatore impiegato da decenni per le vasculopatie. La linea cellulare K562 di leucemia cronica (LMC) è risultata la più sensibile alla papaverina. Questa induce la generazione di radicali ossidanti (ROS), promuove l’apoptosi e inibisce la segnalazione a valle di Bcr-Abl. La papaverina pare agire sinergicamente con il farmaco Imatinib. Inoltre, gli studi di docking molecolare (adattamento strutturale) e di simulazione dinamica computerizzata hanno sostenuto che la papaverina si lega ad un sito allosterico della proteina Bcr-Abl, la chimera oncogene responsabile di questa leucemia.

Pirimetamina

La pirimetamina è un vecchio farmaco per il trattamento della malaria e della toxoplasmosi, con un ben documentato ed eccellente profilo di sicurezza. Negli ultimi 8 anni, sono stati compiuti numerosi sforzi per esplorare il potenziale antitumorale della pirimetamina in modelli preclinici in vitro e in vivo, per riutilizzarla come chemioterapico. Gli studi hanno dimostrato che la pirimetamina inibisce proteine oncogeniche come STAT3, NF-κB, DX2, DHFR, timidina fosforilasi, telomerasi in diversi tipi di modelli di cancro. Inoltre, è stato riportato che essa agisce in sinergia con altri agenti antitumorali, come la temozolomide, per indurre l’apoptosi delle cellule tumorali di tumore cerebrale. Recentemente, i risultati degli studi clinici di fase 1/2 hanno dimostrato che la somministrazione di pirimetamina riduce l’espressione dei geni della firma STAT3 nei tessuti tumorali di pazienti affetti da leucemia linfocitica cronica con una buona risposta terapeutica.

Antimalarici.

Alcuni farmaci antimalarici come la clorochina e idrossi-clorochina sono allo studio in studi clinici per una varietà di tumori tra cui glioblastoma multiforme, adenocarcinoma pancreatico, sarcoma, mieloma multiplo, melanoma e LMA. L’idrossi-clorochina ha indotto la morte cellulare inibendo la degradazione autofagica delle cellule AML. Anche la chinacrina antimalarica ha ricevuto interesse come candidato per il reinserimento nel trattamento della LMA. In un raggruppamento di 1266 composti della libreria LOPAC, la chinacrina è stata l’unico composto che mostrava un’elevata attività citotossica (% di inibizione) contro le cellule leucemiche primarie e quattro linee cellulari AML, con bassa tossicità in vitro verso i normali globuli bianchi del sangue.

Conclusioni

Ci sono altri farmaci indagati per reindirizzarli alla cura delle leucemie, ma quelli elencati bastano a fornire esempi. Sebbene il riutilizzo dei farmaci sia un approccio più economicamente fattibile allo sviluppo dei farmaci, in pratica non è sempre così. Portare un farmaco dalla scoperta al mercato richiede un investimento monetario significativo, anche se il costo appare inferiore al valore nominale rispetto a un approccio tradizionale. Il vantaggio dello sviluppo di nuovi farmaci è che esiste una garanzia di esclusività del mercato alla fine della strada. I candidati per il riutilizzo sono presentati tramite la domanda 505(b)(2) della FDA e l’articolo 10 dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA).

Sfortunatamente, i farmaci riproposti affrontano sfide nell’ottenere la protezione brevettuale, specialmente quando il composto è già stato prescritto off-label o se l’accettazione del farmaco per una diversa indicazione è già di dominio pubblico. I farmaci con nuove formulazioni sono idonei per la nuova composizione di brevetti di materia, che li rende l’opportunità di riproposizione più attraente per il successo commerciale. Insomma i problemi ci sono e di svariata natura. Ma considerando le spese implicate nella ricerca e sviluppo, l’era storica che stiamo passando e le emergenze mediche che si accavallano, meglio ricominciare da metà strada che da zero.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Ramchandani S et al. IUBMB Life. 2022; 74(3):198-212.

Nehdi A, Samman N et al. Front Oncol. 2021; 11:579488. 

Parcha PK et al. Pharmacol Rep. 2021 Apr; 73(2):615-28. 

Zhou X, Zhang J et al. Front Pharmacol. 2020; 11:758. 

Wang C, Liu X et al. BBRC 2019 Sep 24; 517(3):439-444.

Pushpakom S et al Nat Rev Drug Discov. 2019; 18:41–58.

Eriksson A, Chantzi E et al. Leuk Res. 2017 Dec; 63:41-46. 

Hamdoun S, Jung P, Efferth T. Front Pharmacol. 2017; 8:110. 

Hernandez JJ, Pryszlak M et al. Front Oncol. 2017; 7:273.

Sleire L, Forde HE et al. Pharmacol Res 2017; 124:74–91.

Leitch C, Osdal T et al. Oncotarget. 2016; 7(7):8105-18.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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