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Lotta al cancro: togliere solamente l’aminoacido giusto dalla ricetta potrebbe non essere la strategia vincente

Tutto per uccidere il nemico del cancro: dall’ottimizzazione della chemioterapia, ai miglioramenti della radioterapia, al progresso delle terapie immunologiche e alla scoperta di nuovi marcatori fino al metabolismo specifico delle cellule tumorali. Quest’ultima strategia non è affatto nuova: negli anni ’50 e ’60 la terapia antitumorale iniziò proprio in questo modo, utilizzando analoghi delle basi nucleotidiche (6-mercaptopurina, 6-tioguanina, citarabina e 5-fluorouracile tra i più famosi) per colpire la duplicazione cellulare a livello della sintesi del DNA. Accanto a queste prime molecole si sono aggiunti gli antagonisti dell’acido folico (ametopterina, metotrexato), che hanno rivoluzionato il trattamento di leucemie e linfomi. Sono stati sperimentati anche farmaci a base di antagonisti degli aminoacidi (alanosina, PALA, puromicina), ma non sono durati a lungo in quanto i loro effetti erano troppo generici e altamente invalidanti. In particolare, l’uso temporaneo prevedeva antibiotici naturali mimetici della glutammina (azaserina e L-DON).

Il loro principio di utilizzo, tuttavia, non era sbagliato in quanto erano progettati per contrastare gli effetti nutritivi della glutammina sulle cellule tumorali. Nel 1998 è stata pubblicata una ricerca che mostrava che le cellule di melanoma in coltura prive di aminoacidi come fenilalanina e tirosina morivano per distacco cellulare dal loro substrato. Vent’anni fa, la ricerca sugli enzimi tirosina-chinasi (PTK) era sulla cresta dell’onda, perché studi di laboratorio avevano inequivocabilmente dimostrato che erano assolutamente essenziali per la duplicazione cellulare indotta dai fattori di crescita cellulare. La fosforilazione proteica da parte delle PTK avviene proprio sui residui di tirosina; ecco perché i ricercatori hanno pensato che rimuovendo la tirosina (e il suo precursore, la fenilalanina) dalla nutrizione cellulare, si potesse prevenire la replicazione del tumore. E così è stato. La conseguenza imprevista di questi studi è stato lo sviluppo di farmaci contro queste proteine, che oggi vengono utilizzate nel trattamento di molti tipi di carcinomi e sarcomi.

I medici e altri esperti ora capiscono il ruolo significativo che l’alimentazione gioca nella salute, ma il ruolo della nutrizione nella prevenzione o nel trattamento del cancro è ancora agli albori della sua esplorazione. In uno studio molto recente, i topi che hanno seguito una dieta con livelli ridotti di un particolare aminoacido hanno risposto meglio ai trattamenti antitumorali. I risultati sono intriganti, ma gli autori invitano alla cautela. Lo studio, pubblicato sulla notissima rivista Nature, ha esaminato il ruolo dell’amminoacido metionina nel trattamento del cancro. La metionina è necessaria per il funzionamento delle nostre cellule; è un aminoacido essenziale perché il nostro corpo non può costruirlo e dobbiamo ottenerlo attraverso il cibo che mangiamo. Questo amminoacido ha incuriosito i ricercatori per molti anni. Ad esempio, uno studio pubblicato nel 1993 ha rilevato che limitare il consumo di metionina prolungava la durata della vita dei ratti. Già nel 1987, la restrizione alimentare di fenilalanina e tirosina nei topi tumorali aveva ridotto la crescita di tre diversi modelli tumorali.

Nel 1998, altri esperimenti su topi tumorali trattati con 5-fluoruracile e metioninasi, un enzima che distrugge questo aminoacido, avevano registrato un effetto sinergico e una parziale remissione della massa tumorale. Alcuni ricercatori hanno iniziato a studiare ulteriormente il potenziale ruolo della metionina nel trattamento del cancro. La metionina ha suscitato l’interesse dei ricercatori perché svolge un ruolo importante in un meccanismo cellulare a cui mirano alcuni farmaci chemioterapici e radioterapici. Gli scienziati conoscono questo percorso come metabolismo delle unità mono-carbonio. Inoltre, alcuni studi precedenti hanno suggerito che limitare la metionina nella dieta potrebbe avere un effetto antitumorale. La restrizione della metionina potrebbe avere ampie proprietà antitumorali, mirando a un’area focalizzata del metabolismo. Per indagare, i ricercatori hanno utilizzato una varietà di modelli di cancro. In primo luogo, hanno testato due tipi di tessuto canceroso resistente al trattamento prelevato da esseri umani e innestato su topi.

Quando gli scienziati hanno somministrato ai topi una dieta con livelli ridotti di metionina, la crescita del tumore è rallentata. Esaminando i dettagli metabolici, come previsto, hanno scoperto che la restrizione della metionina riduceva la crescita del tumore ostacolando il metabolismo del mono-carbonio. Successivamente, gli scienziati hanno utilizzato una dieta a basso contenuto di metionina insieme a un comune farmaco chemioterapico a basse dosi, appena insufficiente per ridurre il tumore. Questo ha portato a una marcata inibizione della crescita del tumore; ma quando i ricercatori hanno studiato un tipo di sarcoma del topo che non rispondeva alla radioterapia, hanno scoperto che una dieta ristretta con la sola metionina non era sufficiente per rallentare la sua crescita. Nella fase successiva del loro studio, gli scienziati hanno nutrito sei persone sane con una dieta a basso contenuto di metionina per 3 settimane. E hanno trovato effetti metabolici simili a quelli osservati nei modelli in laboratorio.

Questi dati suggeriscono che la restrizione alimentare della metionina induce profili metabolici rapidi e specifici nei topi e nell’uomo, che possono essere indotti in un contesto clinico, migliorando gli effetti delle chemioterapie che prendono di mira questi aspetti del metabolismo del cancro. Infatti, il metabolismo del mono-carbonio entra nella sintesi delle basi puriniche del DNA, e la chimica dei gruppi metilici può influenzare anche lo stato cromosomico e l’espressione genica. La metionina entra effettivamente nella costituzione del SAM, un cofattore enzimatico che trasferisce i gruppi metilici alle proteine ​​e agli acidi nucleici attraverso enzimi dedicati. Nel caso delle proteine ​​metil-transferasi, i gruppi metilici vanno sulle proteine ​​attaccate al DNA. Se utilizzate invece dalle DNA metil-transferasi, queste mettono a tacere certe aree del DNA (repressione genica). Ciò consente di regolare altri processi cellulari, come la maturazione ed il differenziamento cellulare. Queste vie cellulari, tra l’altro, sono già l’obiettivo delle attuali terapie antitumorali.

Uno dei traguardi nel trattamento della leucemia, dei tumori del midollo osseo e delle pre-leucemie è stata l’uso di inibitori della metilazione. La 5-azacitidina e la decitabina sono inibitori delle DNA metil-transferasi, utilizzati da vent’anni nella gestione di queste condizioni con risultati soddisfacenti. Ma non vengono usati come un unico agente; piuttosto vanno con altri farmaci a basso dosaggio per ottenere la risposta terapeutica desiderata. Ciò indica che potrebbe essere necessario prendere di mira più aspetti del metabolismo della metionina per una riduzione stabile e coerente della massa tumorale. Tuttavia, non è detto che la privazione di tirosina o fenilalanina o metionina possa essere adatta a qualsiasi tipo di tumore. E’ già dimostrato che questo non è efficace ed altre strategie in esame coinvolgono aminoacidi differenti. Per esempio, anche gli aminoacidi ramificati sono entrati nell’interesse degli oncologi e dei ricercatori grazie alla delucidazione dei meccanismi che stanno dietro la loro capacità di stimolare la sintesi proteica.

Lo sanno bene questo i culturisti, che assumono miscele contenenti anche aminoacidi ramificati (leucina, isoleucina, ecc.) prima del loro allenamento per indurre la sintesi di proteine e mettere massa muscolare. Già nel 2011, la sottrazione di leucina nel medium di coltura di cellule di melanoma ha arrestato la loro crescita, prima inibendo la sintesi proteica e poi stimolando la loro stessa digestione (autofagìa). Parimenti, in questi ultimissimi anni, si è scoperto che anche le cellule leucemiche rispondono bene alla sottrazione di ramificati come valina e leucina, ma anche della semplice serina. Quando cellule leucemiche ricevono medium di coltura senza serina nella composizione più inibitori della glutammina, l’effetto è sinergico: le cellule tumorali non crescono per svariati giorni e una grossa fetta di esse si auto-elimina (apoptosi). Se esse vengono deprivate solamente di glutammina, reagiscono sintetizzando proprio enzimi del metabolismo della serina e si adattano a sopravvivere solo col glucosio.

E’ solamente l’accoppiamento assenza di serina-antiglutammina che ha l’effetto netto. E c’è di più: togliendo la serina si potenzia l’effetto antitumorale della metformina, che tutti conoscono come farmaco più diffuso nel trattamento del diabete. Questo principio è sotto studio per la prevenzione dei tumori nei pazienti diabetici, per i quali esiste un maggiore rischio di alcuni tumori, come quello della prostata, della mammella, del fegato e cerebrale. Persino per il tumore del colon gli scienziati hanno provato due anni fa che esso resiste ai farmaci convenzionali, perché le sue cellule maligne sintetizzano la loro propria quota di serina, banchettando anche dalla quota che arriva puntualmente con l’alimentazione. Gli scienziati da tempo hanno sospettato che un solo farmaco non è sufficiente a trattare un tumore in modo radicale. Ecco perché la chemioterapia contempla almeno 2-3-4 farmaci accoppiati per colpire diversi aspetti della biologia tumorale. E nonostante ciò c’è ancora quando il tumore ha la meglio.

A parte le grandi conoscenze che esistono riguardo alla biologia tumorale e il metabolismo cellulare, perciò, c’è sicuramente bisogno di altre nozioni per sfidare la “chimera” e tagliarle tutte le teste.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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