La scienza sembra dimostrare che il microbiota sia collegato a ogni aspetto della salute e della malattia umana, dall’immunità al metabolismo alla salute mentale. Ma con centinaia di specie batteriche che popolano il nostro tratto gastrointestinale, è un compito arduo individuare quali molecole costituite da quali batteri influenzano quali processi biologici e come lo fanno. In poche parole, conoscere un batterio, il suo metabolismo essenziale e come si connette con le cellule umane dove è ospite, permette di capire la patogenesi di svariate condizioni mediche. Tale conoscenza è essenziale per imparare a manipolare i batteri intestinali per curare o prevenire le malattie. Ma non è da ora che la ricerca scientifica ci sta provando, ma forse ora è la prima volta che ci è riuscita. Un team di ricercatori guidati da Ramnik Xavier e Jon Clardy, professori di Chimica biologica e Farmacologia molecolare presso l’Istituto Blavatnik dell’HMS, ha appena compiuto la rara impresa di collegando quei punti per un importante batterio intestinale.
Si sono concentrati su Akkermansia muciniphila, una specie che rappresenta un impressionante 3% del microbioma intestinale e prende il nome dal muco intestinale che scompone. Studi dopo studi hanno suggerito che questo batterio svolge un ruolo chiave nel mantenimento di processi immunitari sani, sembrando proteggere da malattie come il diabete di tipo 2, le malattie infiammatorie intestinali e rendere le cellule tumorali più reattive alle terapie del checkpoint immunitario. Fino al lavoro in corso, però, nessuno ha potuto confermare la connessione mostrando come. La nuova ricerca mostra che i collegamenti iniziano con un biolipide nella membrana cellulare di A. muciniphila. Dopo aver scoperto la struttura molecolare del lipide, il team ha scoperto che comunica con una coppia di recettori sulla superficie di molte cellule immunitarie. Questi recettori, noti come recettore Toll-like 1 e Toll-like 2 (TLR1 e 2), rilevano i batteri e aiutano il sistema immunitario a determinare se sono amici o nemici.
In questo caso, le versioni di TLR1 e TLR2 si uniscono in un modo che gli scienziati non avevano mai visto prima. I ricercatori hanno dimostrato nelle colture cellulari che l’attivazione di TLR1-TLR2 da parte del lipide batterico può innescare il rilascio di alcune citochine infiammatorie, lasciando sole altre citochine. Hanno anche confermato che il lipide aiuta a mantenere l’omeostasi immunitaria e in che modo: basse dosi del lipide agiscono come un guinzaglio, impedendo al sistema immunitario di reagire a una molecola potenzialmente dannosa fino a quando tale molecola non raggiunge livelli significativi. Dall’altro lato, hanno visto che dosi elevate del lipide non stimolano una risposta immunitaria molto più di dosi basse o medie, mantenendo un sano tetto all’infiammazione. I membri del laboratorio di Clardy hanno semplificato questo lavoro rivelando la struttura molecolare del lipide, scoprendo che è un fosfolipide e come lo si può sintetizzare facilmente in laboratorio.
Il lavoro introduce nuove possibilità per lo sviluppo di farmaci che si basano sulla capacità di A. muciniphila di manipolare il sistema immunitario. Lo studio fornisce anche un modello per individuare come agiscono altri membri del microbioma intestinale sul corpo. Per cose complicate ci si attende di utilizzare strumentazioni o metodiche complicate: e invece, spesso, la soluzione per decifrare un problema può essere più semplice del problema stesso. I ricercatori hanno dimostrato che, contrariamente alle aspettative di molti esperti del settore, tale lavoro non ha richiesto tecniche straordinarie. Hanno usato metodi tradizionali di sintesi chimica e analisi spettroscopica per trovare e comprendere il biolipide. Infatti, nonostante la sua “notevole attività”, esso ha una struttura generica che sarebbe stata sorvolata dalle analisi metabolomiche. Il punto vincente è stato unire competenze in diverse discipline. Il lavoro del team ha combinato analisi di biologia e immunologia, punti di forza del laboratorio di Xavier, con le competenze di chimica, biologia strutturale e farmacologia del laboratorio di Clardy.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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Pubblicazioni scientifiche
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