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Il ruolo delle proteine S100 nella psoriasi: sulle strade per capirle e su come bloccarle

La psoriasi è una delle condizioni infiammatorie croniche della pelle più comuni che possono diffondersi anche alle articolazioni. I fattori scatenanti della malattia, che di solito compare per la prima volta nell’età adulta, includono lo stress e le radiazioni UV. Tuttavia, gli individui possono anche essere geneticamente predisposti allo sviluppo di psoriasi. Si stima che tra i 100 ed i 125 milioni di persone nel mondo siano affette da questo problema; di queste, almeno un quarto ha ora una forma di artrite psoriasica. Nell’ambito di uno studio, un team di ricerca MedUni Vienna ha ora scoperto un punto di partenza chiave per inibire l’infiammazione sia nella psoriasi che nell’artrite psoriasica. I risultati dei ricercatori possono costituire la base per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche, diagnostiche e di prevenzione. Lo studio condotto dal gruppo di ricerca guidato da Erwin Wagner del Dipartimento di Dermatologia e Dipartimento di Medicina di Laboratorio, si è concentrato sulla proteina S100A9.

L’attivazione di S100A9 nella pelle e nelle cellule immunitarie è stata precedentemente identificata come un fattore di rischio per lo sviluppo di psoriasi e/o ARPS. Allo stesso modo le proteine S100A7 (psoriasina), S100A8 (calgranulina C), S100A9 e A12 sono complessi proteici prodotti da neutrofili, monociti e cheratinociti attivati ​​nella psoriasi. Nella pelle, le proteine antimicrobiche psoriasina e koebnerisina (S100A15) sono sovra-espresse nell’epidermide delle lesioni psoriasiche e mediano l’infiammazione attraendo le cellule immunitarie. Molteplici proteine ​​S100 legano TLR4 e RAGE. L’ectodominio di RAGE è composto da tre domini di immunoglobuline e diverse proteine ​​S100 sono state segnalate per legare ciascun dominio. Dato che più proteine ​​​​S100 sono tipicamente associate a patologie specifiche (ad es. S100A8/S100A9, S100A4 e S100B elevati nel siero di pazienti con artrite reumatoide), ciò solleva la questione se proteine ​​S100 distinte possano suscitare risposte di segnalazione differenziali tramite interazioni con gli stessi recettori di superficie cellulare.

Studi recenti con S100A8/S100A9 suggeriscono che l’oligomerizzazione può limitare localmente l’attività della proteina S100. Studi biochimici e cellulari indicano che S100A8/S1009 extracellulare suscita molti dei suoi effetti attraverso interazioni con i recettori TLR4 e RAGE. Mentre l’eterodimero S100A8/S100A9 può legare TLR4, le concentrazioni di ioni calcio più elevate trovate nell’ambiente extracellulare (nell’intervallo 2-3 mM come nella pelle stessa) induce la formazione di tetrameri S100A8/S100A9. Ciò maschera l’interfaccia di legame TLR4 sull’eterodimero S100A8/S100A9, fornendo un meccanismo per modulare l’attività biologica delle proteine S100 stesse. Al contrario, gli omodimeri S100A8 o S100A9, che legano anche TLR4, non formano tetrameri. Come dimostrato dalla loro precedente ricerca, i sintomi della psoriasi scompaiono quando il gene S100A9 viene disattivato in tutte le cellule del corpo. I cheratinociti esprimono S100A8/A9 in risposta allo stress, inclusa la guarigione delle ferite, la rimozione del nastro adesivo e l’esposizione ai detergenti.

Questi ultimi, infatti, stimolano il segnale del recettore CD1 che si trova nello strato cutaneo e nelle cellule immunitarie locali. Un altro dato importante è che i livelli di S100A8, S100A9 e di S100A15 sono efficacemente ridotti nei globuli bianchi di pazienti che si sottopongono a irradiazione cutanea ultravioletta UVB. Ciò conferma l’usanza popolare dei pazienti di esporsi alla luce solare in estate ed in inverno per controllare la malattia, al di là dell’assunzione di farmaci. Si ritiene che gli UVB esercitino l’immunosoppressione nella psoriasi in parte inibendo le vie di segnalazione Th17 e interferone nella pelle. Non è del tutto chiarito se la terapia UVB abbia effetto sull’infiammazione sistemica nella psoriasi. Alcuni studi hanno mostrato livelli ridotti di espressione genica di IL-17A, TNF-α, S100A15, S100A7, S100A9 e IL-6 nei globuli bianchi dopo il trattamento con raggi UVB in pazienti con psoriasi, mentre altri mediatori pro-infiammatori come sVCAM-1, sICAM-1, E-selectina solubile, MMP-9 e MPO non hanno mostrato riduzioni significative.

Nei campioni umani di ARPS studiati dal team, i livelli sinoviali di S100A9 erano superiori ai rispettivi livelli sierici. È importante sottolineare che i pazienti con ARPS avevano concentrazioni sieriche significativamente più elevate di S100A9, calprotectina, VEGF, IL-6 e TNFα rispetto ai pazienti con solo psoriasi, ma solo S100A9 e calprotectina potevano discriminare efficacemente individui sani, pazienti con psoriasi e pazienti con ARPS. Gli esperimenti preclinici sono stati in grado di far luce sulla particolare influenza che la pelle e le cellule immunitarie in cui viene prodotto S100A9 hanno sulla gravità della malattia. Pertanto eventuali farmaci che inibiscono S100A9 dovranno essere somministrati per via sistemica, orale oppure endovenosa. Esiste, infatti, la possibilità di interferire con le proteine S100 in modalità indiretta o diretta. Per esempio, la trascrizione di S100A4 è direttamente mediata dal complesso β-catenina/TCF e i composti che inducono la sua degradazione o bloccano la sua formazione (ad es. niclosamide e sulindac) inibiscono la trascrizione di S100A4.

Invece, la duloxetina, un antidepressivo inibitore della ricaptazione della serotonina-norepinefrina, è stata recentemente identificata come un inibitore della trascrizione della S100B. È stato riferito che diversi farmaci antiallergici come cromolyn, tranilast e olopatadina legano più proteine ​​S100. Il vecchio farmaco antiasmatico ed anti-allergico Amlexanox, fra i suoi bersagli, è un antagonista di S100A13 che blocca la sua interazione con il fattore di crescita FGF1, e inibisce il rilascio del complesso S100A13-FGF1 in vivo. Anche fenotiazine come la prometazina (nella vecchia pomata Fargan) ed altre ad azione neurolettica possono interagire direttamente con alcune proteine S100, soprattutto la A4. Esistono, poi, composti come gli inibitori paquinimod e tasquinimod che interrompono l’interazione di S100A8/S100A9 con TLR4 e RAGE. Sebbene questi composti siano stati valutati per la loro capacità di interrompere specifiche interazioni bersaglio-S100, non è noto se possano inibire il legame di tutti i ligandi per una particolare proteina S100.

Sebbene gli sforzi attuali siano focalizzati sul miglioramento dell’affinità, della selettività e dell’emivita biologica di questi inibitori S100, un certo numero di questi composti è stato valutato in modelli murini di malattia e alcuni sono passati a studi clinici sull’uomo. Paquinimod riduce l’infiammazione e la progressione e/o la gravità della malattia in numerosi modelli infiammatori, ma non ci sono al momento studi clinici di queste molecole nel contesto della psoriasi. Sono stati compiuti progressi significativi nella comprensione delle funzioni intracellulari ed extracellulari delle proteine S100 e dei loro ruoli nella modulazione delle risposte infiammatorie, e di altro tipo, che contribuiscono allo sviluppo e alla progressione dei tumori e delle malattie infiammatorie autoimmuni e croniche. Nonostante questi progressi, manca una comprensione dettagliata dei recettori della superficie cellulare che mediano la segnalazione extracellulare di S100. Infine, gli scienziati sanno che, nonostante la famiglia delle proteine S100 è omogenea, la loro geometria molecolare non è affatto sovrapponibile fra i loro membri.

Questo complica la possibilità di applicare un farmaco che è attivo su una S100A con un’altra che potrebbe non possedere la tasca molecolare per quel farmaco. La cosa positiva è che tutte loro sembrano preferire molecole solubili nei grassi e la quasi totalità dei farmaci elencati prima ha questa caratteristica. Quindi è solo questione di tempo perché si identifichino molecole specifiche per le proteine S100 coinvolte nella psoriasi. In alternativa, il riposizionamento farmacologico è una strategia che finora ha funzionato: ricercare tra i farmaci esistenti, uno o due di essi che possano interagire con la proteina S100A9, potrebbe essere più facile e veloce che disegnare una molecola partendo da molti dati grezzi.

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Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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