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Transglutaminasi 2: l’enzima della malattia celiaca che fa il mutaforma nella sclerosi multipla

La sclerosi multipla è una condizione neurologica caratterizzata dall’interruzione della barriera ematoencefalica, dall’attivazione del sistema immunitario e dall’infiammazione che portano alla demielinizzazione. I cambiamenti patologici provocano una perdita funzionale tra cui paralisi, emicrania, problemi di vista, spasticità e dolore neuropatico. Sebbene il fattore causale responsabile dell’attivazione della SM rimanga da identificare, i trattamenti antinfiammatori hanno un effetto favorevole nel ridurre la frequenza, la gravità e la durata delle ricadute nella forma recidivante-remittente della SM. Tra i possibili colpevoli della SM, è stato segnalato che la transglutaminasi-2 (TG2) è coinvolta nella patogenesi della malattia. Il TG2 è un enzima multifunzionale, regolato da ioni calcio, con più di un’attività enzimatica. Inoltre, il TG2 agisce anche come un adattatore, indipendentemente dalle sue attività enzimatiche, che si verifica attraverso l’interazione non covalente con la superficie cellulare e le proteine ​​della matrice extracellulare che sono associate alla sopravvivenza, alla crescita, alla migrazione, all’adesione, alla differenziazione cellulari e al rimodellamento dei tessuti.

E’ lo stesso enzima che nei soggetti celiaci coniuga le proteine del glutine alle proteine della mucosa intestinale, rendendole antigeniche per il sistema immunitario. Ma cosa ci fa questo enzima nel sistema nervoso? Non bisogna dimenticare che, come la celiachia, anche la sclerosi multipla è una manifestazione autoimmune. In un modello sperimentale di encefalomielite autoimmune (EAE) della SM, è stato dimostrato che il knockout globale del TG2 migliora la gravità della malattia. Inoltre, gli inibitori farmacologici dell’attività del TG2, come la cisteamina, ERW1041E e KCC009, possono anche ridurre i deficit clinici nell’EAE. Dopo l’induzione di EAE, l’espressione di TG2 è stata riportata in sottoinsiemi di cellule microgliali e astrociti in lesioni perivascolari della sostanza bianca in roditori, primati non umani e nelle placche sclerotiche di campioni di SM umani. Rapporti recenti, tuttavia, hanno suggerito che il TG2 possa svolgere non solo un ruolo patologico ma anche una funzione protettiva nel cervello malato. Contrariamente al suo ruolo patologico nell’EAE, i topi knockout globali per TG2 mostrano carenze nell’attività dei macrofagi e una maggiore suscettibilità alle patologie infiammatorie.

Invece, la perdita di TG2 nei macrofagi compromette il riciclaggio della mielina e porta a deficit nel riparo della mielina (rimielinizzazione) dopo la malattia. Inoltre, la TG2 sembra guidare la proliferazione precoce dei precursori degli oligodendrociti, e la loro differenziazione per la rimielinizzazione. Ma allora la presenza di questo enzima è deleteria o spunta fuori perché cerca di proteggere dal danno immunologico? A quanto pare dipende tutto da quali cellule viene espresso e, adesso, anche da come si distribuisce dentro di esse col variare della malattia. L’enzima, infatti, può essere presente sia nel citoplasma che nel nucleo cellulare. Una nuova ricerca pubblicata dall’Università della Florida ha indagato su questo punto e questo è quanto ha scoperto. Nella prima fase attiva successiva all’induzione dell’EAE, la TG2 era espressa in modo robusto sia nel citoplasma che nel nucleo dei neuroni e delle cellule endoteliali, all’interno e adiacente alle lesioni perivascolari della materia grigia. Nei vasi sanguigni, la TG2 era localizzata sia nelle cellule circolanti che nelle cellule endoteliali.

Nella fase acuta, l’enzima non compare negli astrociti o negli oligodendrociti che rigenerano la mielina. Con la progressione della malattia, l’allargamento dei vasi sanguigni e la formazione di lesioni perivascolari, l’espressione del TG2 è aumentata e la sua immuno-reattività cellulare si è spostata anche in altre cellule. L’espressione di TG2 può quindi essere indicativa dell’invasione del cervello alle lesioni perivascolari, da parte di cellule endoteliali, periciti e fibroblasti che vengono dai vasi sanguigni. Resta da chiarire se questa risposta contribuisca all’inizio dell’angiogenesi o alla deposizione di matrice fibrosa extracellulare e alla formazione di tessuto cicatriziale e possa dipendere dalla cronicità della malattia. Nei neuroni l’enzima sembra rimanere nel loro nucleo, sebbene a livelli bassi, e questo non fa meraviglia perché la TG2 serve proprio a mantenere lo stato maturo di queste cellule. Con l’induzione della fase acuta della malattia, i neuroni innalzano la presenza di TG2, il che può condurli alla morte cellulare. Anche questo, però, sembra dipendere dal contesto.

Nelle colture pure di neuroni in laboratorio, la TG2 sembra proteggere dal danno tossico della malattia, ma se i neuroni vengono coltivati con astrociti con una TG2 iper-funzionante, questo vantaggio protettivo pare perdersi. E’ possibile che questo è proprio quello che succede in vivo nel cervello, dove i neuroni non sono soli, ma frammisti agli astrociti ed altri tipi cellulari. Dato che l’enzima viene espresso sia da cellule attivamente coinvolte nella malattia (microglìa, astrociti), ma anche nel riparo del danno biologico (oligodendrociti), si potrebbe pensare che l’uso di suoi inibitori per trattare la sclerosi multipla possa non essere una scelta terapeutica mirata. Gli scienziati non si sono ancora pronunciati in modo definitivo. Per avere maggiori informazioni, bisognerebbe usare non topi knockout per la TG2 in tutte le cellule cerebrali, ma prese in modo singolo. Comprendere il ruolo svolto dalla TG2 in cellule specifiche, e le vie di segnale cellulare in cui è coinvolta durante la patogenesi dell’EAE e della SM nella clinica, sarà importante per sfruttare la sua azione benefica verso un’applicazione terapeutica.

Tra parentesi, quando fu scoperto che la TG2 era presumibilmente coinvolta nella patogenesi della sclerosi multipla, ci si chiese come mai l’enzima responsabile della reazione immunitaria nella celiachia si trovasse anche in questo contesto. Sono state anche avanzate delle ipotesi secondo cui c’è un’associazione fra introito di glutine e la comparsa di sclerosi multipla; ancora, sul fatto che i pazienti con SM nel tempo potessero sviluppare intolleranza al glutine o celiachia franca. Quest’ultima possibilità sembra, però non avere delle radici patogenetiche coerenti. Anche l’idea che l’introito di glutine possa scatenare una SM latente non ha basi solide o conferme di sorta. Uno studio italiano del 2020, per esempio, ha riportato che la prevalenza di celiachia fra i pazienti con SM è più bassa rispetto alla media generale che ci si può attendere. Ma questo potrebbe essere diverso per altre regioni del mondo. Il fatto che poi, il glutine possa almeno in certi pazienti peggiorare la sintomatologia della malattia, è un altro discorso. Dato che questo è il quadro che sembra prevalere, è stato anche speculato che una dieta gluten-free potesse aiutare in parte queste persone.

Fino al 2018 non c’erano dati sufficienti a confermare che una dieta gluten-free potesse essere di beneficio per i pazienti affetti da SM. Tuttavia, dato che il glutine è un complesso proteico molto immunogenico, il razionale dietro la proposta è sensato sebbene di ordine generale. Una nuova revisione dell’intera letteratura scientifica del 2019 non ha trovato nuovamente prove di conferma, sebbene un solo studio prospettico di coorte ha riportato che i soggetti SM che adottavano una dieta gluten-free riferivano miglioramenti soggettivi. Ed una ultima conosciuta revisione del 2020 sembra confermare i dati delle precedenti. Al contrario esistono altri piani alimentari o nutrizionali che possono avere un impatto migliore per la gestione della malattia. Fra questi si cita la dieta Paleolitica, la dieta Wahls ed anche il digiuno controllato. Per maggiori informazioni, il lettore può interpellare l’archivio del sito ai links consigliati sotto.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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