Durante una battaglia contro il cancro, le cellule T possono esaurirsi e non essere più in grado di funzionare correttamente. La fase iniziale dell’esaurimento può talvolta essere invertita con i farmaci immunoterapici, ma una volta che le cellule T diventano troppo esaurite, si è pensato che questo stato fosse irreversibile. Nel corso del tempo, le cellule T che combattono il tumore possono entrare nella fase iniziale di esaurimento, una cellula simile a un progenitore, che alla fine si differenzia in cellule scarsamente funzionali e terminali esaurite. Mentre le attuali immunoterapie contro il cancro possono avere successo nell’invertire l’esaurimento in queste cellule progenitrici, dando alle cellule T rinnovata energia per attaccare le cellule tumorali, quelle che sono esaurite terminali tendono a non rispondere a tale terapia. Tuttavia, nuove intuizioni dell’Università di Pittsburgh e dei ricercatori dell’UPMC suggeriscono che anche i linfociti T più stanchi possono essere rianimati. In uno studio, ora pubblicato su Science Immunology, il team ha delineato le caratteristiche molecolari dei linfociti T mentre progredivano dall’esaurimento precoce all’esaurimento terminale in un modello murino di melanoma.
Hanno scoperto inaspettatamente che anche i linfociti T più esauriti mantengono una certa capacità di essere di nuovo funzionali e hanno identificato approcci per superare l’esaurimento, aprendo potenziali nuove strade per l’immunoterapia del cancro. Gli scienziati hanno sempre pensato alle cellule immunitarie esaurite come membri del sistema “terminalmente condannati”. Si tratta di una situazione simile allo stato cosiddetto “anergico”, identificato più di 20 anni fa, in cui i linfociti T eccessivamente esposti agli antigeni subiscono una forma di morte programmata chiamata AICD (Activation-Induced). Con questo obiettivo, il team ha analizzato a fondo le cellule T precoci e terminali esaurite nei topi con una forma aggressiva di melanoma. Hanno profilato l’epigenoma delle cellule, i segni molecolari ereditabili che si attaccano al DNA e controllano l’espressione genica (ad esempio metilazione, acetilazione, ecc.). Nelle cellule terminali esaurite, ampie porzioni di DNA avevano una struttura aperta, suggerendo che ci dovrebbe essere un’espressione genica attiva in quelle aree.
Tuttavia, i geni non erano attivati in quelle aree, suggerendo che qualcos’altro stava inibendo l’espressione genica. Per attivarsi completamente, i linfociti T hanno due interruttori: il recettore dei linfociti T (TCR) e un segnale co-stimolatorio. I ricercatori hanno scoperto che i linfociti T esauriti in fase terminale avevano una co-stimolazione insufficiente. Quando hanno usato un anticorpo che si lega a un recettore co-stimolatore chiamato 4-1BB, l’espressione genica è aumentata, aumentando l’attività dei linfociti T. Nell’AICD precedentemente menzionato, c’è l’induzione del ligando Fas (FasL), che richiede il cooperazione tra i fattori di trascrizione NFkB, AP-1 e NF-ATc. C’è un’attivazione simultanea prolungata delle chinasi ERK e questo è ciò che causa la mancata risposta alle citochine. La prova è che i linfociti T esposti all’anticorpo anti-CD3 o all’eccesso di antigene subiscono anergìa, perché l’ERK sostenuta nella sua attivaità arresta la loro replicazione inducendo l’inibitore p21 del ciclo cellulare.
Pertanto, una o più proteine sono annesse a queste regioni della cromatina “apparentemente attive”, negando in definitiva una corretta espressione genica. Un candidato trovato è KDM6A, un’istone demetilasi, che rimuove i gruppi metilici dagli istoni delle proteine del nucleo del DNA. Un’altra scoperta chiave è stata che il basso livello di ossigeno o l’ipossia, che è comune nel microambiente tumorale, ha contribuito a un’espressione genica ridotta nei linfociti T terminali esauriti. Questo è ciò che gli scienziati hanno originariamente pubblicato l’anno scorso: uno stress mitocondriale in mancanza di ossigeno porta all’esaurimento dei linfociti, perché il fattore Blimp-1 reprime il fattore di trascrizione PGC-1a necessario per la biogenesi mitocondriale. Quando i ricercatori hanno riprogrammato le cellule T in modo che fossero resistenti all’ipossia, si sono differenziate in uno stato più funzionale. Le cellule T esauste, quindi, hanno le carte in regola per essere funzionali, ma l’ambiente tumorale è predisposto per farle fallire.
Molto probabilmente, l’ipossia e la presentazione ripetuta dell’antigene tumorale (glicoproteine di superficie sulle cellule tumorali), insieme alla secrezione di acido lattico dal tumore, che è noto per un tipo di “paralisi” della reattività dei linfociti, cooperano affinché questi eventi molecolari accadano. Ripristinando l’ossigeno o migliorando la costimolazione, ora i ricercatori hanno realizzato il pieno potenziale di queste cellule. I ricercatori ritengono che possibili nuovi approcci per colpire le cellule T esaurite in modo terminale per l’immunoterapia potrebbero includere farmaci che prendono di mira l’ipossia o le vie di co-stimolazione o la progettazione di cellule CAR-T resistenti all’esaurimento funzionale.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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