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La cardiologia che si evolve: lotta agli scompensi cardiaci scendendo a livello molecolare e staminale

L’insufficienza cardiaca è un disturbo comune e devastante per il quale non esiste una cura. Molte cardiomiopatie, ad esempio la cardiomiopatia dilatativa (DCM) e la cardiomiopatia aritmogena (ACM), possono portare a insufficienza cardiaca, ma i trattamenti per i pazienti con insufficienza cardiaca non tengono conto di queste condizioni distinte. La cardiomiopatia è un gruppo di malattie che colpiscono il muscolo cardiaco in modi che interferiscono con la capacità di pompare il sangue in modo efficace. I pazienti con DCM mostrano tipici sintomi di insufficienza cardiaca sistolica, ma, con il progredire della malattia, è presente anche una disfunzione diastolica. A seconda della patologia sottostante, i pazienti con DCM si manifestano anche attraverso aritmie, eventi tromboembolici o shock cardiogeno. La progressione e la prognosi della malattia sono principalmente guidate dalla gravità della malattia e dal rimodellamento inverso all’interno del cuore. La prognosi peggiore si osserva nei pazienti con frazioni di eiezione più basse o grave disfunzione diastolica, che porta a insufficienza cardiaca terminale con conseguente necessità di impianto di dispositivo di assistenza ventricolare o trapianto di cuore.

Alcune cardiomiopatie, tra cui DCM e ACM, possono derivare da mutazioni nei geni che codificano per proteine ​​con diverse funzioni nella biologia cardiaca. Tuttavia, non è noto come le varianti patogene nei geni associati a DCM e ACM trasmettano rischi così elevati per lo sviluppo di insufficienza cardiaca. Sebbene sia stata avanzata l’idea che stimoli diversi convergano su un percorso finale comune per portare allo scompenso cardiaco, le nuove tecnologie forniscono opportunità dirette per valutare se, invece, il genotipo influenza i percorsi della malattia. Studiando campioni di cuore da pazienti con cardiomiopatie, nonché da controlli senza malattie cardiache, i ricercatori hanno fornito nuove informazioni sulla biologia cellulare e molecolare dello scompenso cardiaco cronico (CHF), una condizione altamente fatale che colpisce almeno 20 milioni di persone in tutto il mondo. Daniel Reichart e colleghi del Brigham and Women’s Hospital e della Harvard Medical School (HMS), hanno eseguito snRNAseq in campioni di tessuto cardiaco di pazienti con DCM e ACM genetici e idiopatici e in quelli senza cardiopatia strutturale.

Gli scienziati si sono concentrati principalmente sulla DCM, la forma più comune di insufficienza cardiaca che porta a trapianti di cuore. Implica un’espansione (dilatazione) delle pareti della camera cardiaca, specialmente nel ventricolo sinistro, la principale camera di pompaggio del cuore. Il cuore si indebolisce, compromettendo la sua capacità di contrarsi e pompare sangue, che alla fine porta all’insufficienza cardiaca. Il consorzio ha studiato i tessuti di pazienti con diverse mutazioni genetiche che comunemente portano a cardiomiopatie. Queste mutazioni si sono verificate in proteine ​​con diverse funzioni nel cuore e le analisi indicano che queste hanno innescato risposte diverse. Questo studio fa anche parte degli sforzi del consorzio internazionale Human Cell Atlas (HCA), che mira a mappare ogni tipo di cellula nel corpo umano come base per la comprensione della nostra biologia, che per la diagnosi e il trattamento delle malattie. Per condurre il loro studio, Seidman e colleghi hanno analizzato campioni di 18 controlli e 61 cuori umani scompensati di pazienti con DCM, ACM o una malattia cardiomiopatia sconosciuta.

Il cuore umano, infatti, è composto principalmente da cardiomiociti (cellule del cuore pulsante), fibroblasti, cellule muscolari lisce e altri tipi. Utilizzando l’apprendimento automatico per sondare gli 880.000 trascrittomi generati dall’analisi, il team è stato in grado di identificare tipi cellulari distinti coinvolti nel percorso verso l’insufficienza cardiaca e le loro posizioni nel cuore. Da questi dati, il team ha identificato 10 tipi cellulari principali e 71 stati trascrizionali distinti. Hanno scoperto che nel tessuto di pazienti con DCM o ACM, i cardiomiociti erano esauriti mentre le cellule endoteliali e immunitarie erano aumentate. Nel complesso, i fibroblasti non sono aumentati ma hanno mostrato un’attività alterata. Le analisi di più cuori con mutazioni in alcuni geni, inclusi TTN, TNNT2, PKP2 e LMNA, hanno rivelato differenze molecolari e cellulari, nonché alcune risposte condivise. Altri dati ottenuti erano percorsi associati al genotipo, interazioni intercellulari ed espressione genica differenziale per questi disturbi alla risoluzione unicellulare.

Utilizzando il sequenziamento dell’RNA a nucleo singolo (snRNAseq) per ottenere informazioni dettagliate sui cambiamenti specifici che si verificano in diversi tipi di cellule e stati cellulari, il team ha fatto diverse scoperte sorprendenti. Hanno scoperto che mentre ci sono alcune firme genetiche condivise, altre sono distinte, fornendo nuovi bersagli candidati per la terapia e prevedendo che un trattamento personalizzato potrebbe migliorare l’assistenza ai pazienti. Il team ha anche sfruttato gli approcci di apprendimento automatico per identificare i modelli cellulari e genotipici nei dati. Questo approccio ha ulteriormente confermato che mentre alcuni percorsi della malattia convergevano, le differenze nel genotipo promuovevano segnali distinti, anche nella malattia avanzata. Gli autori osservano che sono necessari studi futuri per definire ulteriormente le basi molecolari delle cardiomiopatie e dell’insufficienza cardiaca in base a sesso, età e altri dati demografici, nonché in diverse aree del cuore. Nel frattempo, un altro team di ricercatori ha cercato di colmare le lacune di questa strada focalizzandosi sul potenziale delle cellule staminali.

Le cellule staminali pluripotenti indotte, che sono cellule staminali umane indifferenziate derivate dalla riprogrammazione di cellule adulte e tipicamente cellule del tessuto cutaneo, possono essere fatte differenziare in miociti cardiaci in vitro, ma producono preferenzialmente versioni immature di queste cellule. Questo essenzialmente rende le cellule di tipo fetale piuttosto che i cardiomiociti postnatali. L’incapacità di generare cardiomiociti maturi ha ostacolato lo sviluppo della terapia cellulare per le malattie cardiache e la generazione di cellule per lo studio in vitro della fisiologia e della tossicologia cardiaca. Per scoprire il motivo, i ricercatori dell’Università del Minnesota hanno estratto dati genomici precedentemente pubblicati sui cardiomiociti provenienti da diversi stadi di sviluppo. Hanno così scoperto due vie di segnalazione che sono sottoregolate nei cuori umani dopo la nascita. Questi percorsi, la protein chinasi attivata dai mitogeni (MAPK) e la fosfoinositide 3-chinasi (PI3K)-AKT, portano alla maturazione delle cellule cardiache, consentendo loro di adattarsi funzionalmente al loro ruolo postnatale.

Queste due segnalazioni cellulari sono le stesse che i cardiomiociti scompensati usano per mantenere il loro stato patologico: in particolare la via PI3K-AKT è quella che induce l’ipertrofia (ingrossamento) delle cellule del cuore e, allo stesso tempo, quella che porta i fibroblasti a depositare collagene, causando l’irrigidimento del muscolo cardiaco (sclerosi). I ricercatori hanno dimostrato che la manipolazione di questi percorsi ha consentito risultati migliori negli esperimenti per generare miociti cardiaci, le cellule pulsanti del cuore, in vitro da cellule staminali pluripotenti. I ricercatori concludono che la soppressione dei percorsi MAPK e PI3K-AKT sui cardiomiociti umani derivati in vitro per soli cinque giorni, si traduce in una maggiore maturità in molti domini. Tutte queste informazioni avranno peso per la cura dello scompenso cardiaco. Questo team è lo stesso che due anni fa ha stilato una mappa cellulare di tutte le tipologia di cellule nel cuore. Ed ha visto che i cardiomiociti dei ventricoli ce ne sono 5 tipi, ed altrettanti per gli atri. Escludendo che ognuno di questi sottotipi non si sovrappone affatto per marcatori di membrana o strutturali.

Questo si traduce immediatamente nei risvolti pratici: è possibile che le attuali terapie farmacologiche per lo scompenso cardiaco non siano pienamente efficaci a causa di questa eterogeneità? E’ del tutto possibile: se su un 100% di popolazione cellulare, il 50 o l’80% di essi non ha una proteina cellulare o un recettore che serve a tradurre gli effetti del farmaco dentro la cellula, diventa chiaro che l’effetto di qualsiasi farmaco sulla malattia non sarà mai nè pieno nè completo.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Reichart D et al. Science 2022; 377(6606):eabo1984.

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Litviňuková M et al. Nature. 2020; 588(7838):466-472.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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