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Il ruolo dei globuli rossi nella sclerosi multipla: civili innocenti della guerra o membri ignoti dei servizi segreti?

Secondo la National Multiple Sclerosis Society, quasi un milione di persone negli Stati Uniti e circa 3 milioni di persone nel mondo vivono con sclesoi multipla (SM). Questa malattia autoimmune danneggia la guaina mielinica, uno strato isolante di proteine ​​e grassi avvolto attorno ai nervi, che porta a una segnalazione neuronale compromessa. Le persone con SM in genere hanno forme di dolore cronico, stanchezza intorpidimento e problemi di mobilità che peggiorano nel tempo. Il farmaco interferone-beta rappresenta un trattamento comune per la sclerosi multipla, riducendo le ricadute e rallentando il declino della funzione motoria. Si ritiene che l’interferone beta, una proteina nota per contenere una tasca legante lo zinco, riduca le citochine infiammatorie e aumenti persino la produzione di specie antinfiammatorie nei pazienti con questa patologia. Ma i ricercatori ora riferiscono sulla rivista ACS Chemical Neuroscience che la molecola riduce il legame di tre componenti – ioni di zinco, peptide C e albumina – ai globuli rossi.

Le cellule che producono la mielina sono sensibili all’adenosina trifosfato (ATP) e all’ossido nitrico (NO), molecole presenti in quantità elevate nel sangue e nelle lesioni cerebrali dei pazienti con SM. I globuli rossi possono rilasciare NO direttamente, ma possono anche stimolare la produzione di NO nel rivestimento dei vasi sanguigni rilasciando ATP. L’ossido nitrico può quindi danneggiare i nervi nei pazienti con SM. Zinco, peptide C (che è secreto dal pancreas insieme all’insulina) e l’albumina sono attori chiave in quest’ultimo processo e possono attaccarsi ai globuli rossi. Poiché l’interferone-beta può legare lo zinco, sembrava possibile che il farmaco aiutasse i pazienti ad assorbire questo minerale, quindi i ricercatori hanno voluto indagare ulteriormente. Negli esperimenti di laboratorio, i ricercatori hanno scoperto che i globuli rossi dei pazienti con SM legavano più zinco, peptide C e albumina rispetto alle cellule dei soggetti di controllo. Il trattamento con IFN-beta ha ridotto questa interazione nei campioni di SM fino a livelli di controllo.

L’albumina ha potenziato il legame dello zinco e del peptide C ai globuli rossi della SM e questo effetto è scomparso con il trattamento con interferone beta. Da questi dati, i ricercatori concludono che è probabile che il farmaco inibisca il legame dell’albumina, impedendogli di fornire il suo carico di peptide C e zinco ai globuli rossi in modo da poter produrre NO. La funzione dei globuli rossi è stata influenzata anche dall’incubazione di cellule con IFN-β. In particolare, l’ATP derivato dai globuli rossi e la funzione del trasportatore del glucosio GLUT1 erano entrambi significativamente ridotti (56 e 24%, rispettivamente) in presenza di IFN-β. La scoperta interessante quanto inquietante di questa ricerca è che nella SM in fase attiva, i globuli rossi vanno in una sorta di stato iper-metabolico. Questo non era mai stato studiato, né si sospettava che i globuli rossi potessero partecipare in qualche modo alla patogenesi o all’evoluzione della malattia.

Eppure alterazioni a carico della membrana dei globuli rossi, della composizione dei lipidi di membrana, della percentuale di certi acidi grassi nei fosfolipidi, il catabolismo degli sfingolipidi, lo status funzionale di certi enzimi antiossidanti, sono stati evidenziati nell’ultimo decennio ed anche recentissimamente. Si è generalmente portati a ritenere che queste influenze sui globuli rossi siano dei semplici riflessi indotti dall’attivazione immunitaria ed ormonale dell’organismo. Non ci sono ancora prove che le alterazioni a qualsiasi livello degli eritrociti possa influenzare o influire sulla patogenesi o l’evoluzione della sclerosi multipla. E’ possibile, invece, che gli eritrociti subiscano come degli “spettatori innocenti” tutto il trambusto organico della malattia indotto da fattori infiammatori, citochine, ormoni, variazioni di metaboliti e quanto connesso. E non solo per le variazioni metaboliche indotte dalla malattia stessa.

Anche la terapia con i farmaci più nuovi è stata vista condizionare la funzionalità dei globuli rossi in questi pazienti. E’ il caso del fingolimod, un antagonista funzionale del recettore della sfingosina-1 fosfato (S1P-R) e farmaco modificante la malattia. Un suo notevole effetto collaterale è la linfopenia periferica, perché il farmaco trattiene i linfociti nei tessuti linfoidi secondari. Pertanto, in teoria, quando si verificano sanguinamenti gravi, i pazienti trattati con fingolimod non possono compensare la perdita di linfociti indotta dai sanguinamenti a causa della ritenzione linfonodale. Inoltre, poiché la maggior parte del fingolimod è distribuita nei globuli rossi e questi sono il principale regolatore della concentrazione sierica di sfingosina-1 fosfato, il sanguinamento può anche influenzare il metabolismo del fingolimod e la prognosi della sclerosi multipla. Eppure, nonostante questi dati, ci sono dati che fanno sorgere dubbi sulla totale estraneità dei globuli rossi.

Nel 2018 è stato originariamente riportato che c’è una variazione di alcuni microRNA nei globuli rossi dei pazienti con SM. L’analisi RT-qPCR ha confermato l’espressione differenziale di miR-30b-5 e miR-3200-3p nella forma della malattia ricadente-remittente (RRMS) rispetto ai controlli sani. Anche l’espressione relativa di miR-3200-5p si è avvicinata alla significatività statistica. Sebbene il ruolo dei miRNA nei globuli rossi sia ignoto, e ancora meno quale possa essere il loro contributo nel contesto della SM, gli scienziati ritengono che possano servire da biomarkers. E, ancora più importante, si dovrà approfondire quale possa essere il ruolo biologico dei globuli rossi in questa malattia, dove è la componente bianca quella ad essere esposta in trincea.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

Jacobs JM et al. ACS Chemical Neurosci 2022 Aug 8.

Momchilova A et al. Int J Mol Sci. 2022; 23(14):7592.

Momeni A et al. Am J Clin Exp Immunol. 2019; 8(4):27-31.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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