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LP-182: l’anticancro che cattura due bersagli allo stesso tempo e ha la via esclusiva di assorbimento dedicato

Il trattamento del cancro spesso comporta una terapia combinata per colpire diverse vulnerabilità delle cellule tumorali. Ma poiché questi farmaci circolano e vengono assorbiti e rimossi dall’organismo a velocità diverse, può essere difficile mantenere il giusto equilibrio terapeutico di ogni singolo farmaco a una concentrazione necessaria per essere efficace limitando la tossicità e gli effetti collaterali dei farmaci. Fra l’altro, ogni chemioterapico ho un suo bersaglio molecolare (enzima, DNA, mitocondri, ecc.) ed è rarissimo che la monoterapia abbia successo. Si usano 3-4 farmaci, ognuno con un bersaglio diverso, per ridurre al minimo la possibilità che le cellule cancerose comincino a diventare resistenti. Da alcuni anni sono disponibili dei nuovi farmaci conosciuti come la “targeted therapy” inibitori di molecole segnali specifiche. Fino ad oggi sono considerati rivoluzionari rispetto alla vecchia chemioterapia. Ma le cellule tumorali stanno imparando lentamente a diventare resistenti pure contro di essi.

Ecco perché da qualche anno i ricercatori hanno elaborato la dual-strategy”, la creazione di un farmaco che possa colpire allo stesso tempo due molecole segnale, mutate o meno, dentro le cellule tumorali. Di questi esempi di farmaco allo stadio sperimentale o preclinico ce ne sono ormai almeno una ventina. Il campo dell’oncologia, ovviamente, è il più battuto: un esempio molto recente di farmaco sviluppato con queste capacità è il NPV-BEX235, che inibisce simultaneamente una forma di fosfoinositide 3-chinasi, nota anche come PI3K, e il complesso molecolare mTOR. Quest’ultimo è quello che inizia la sintesi proteica indotta dei mitogeni. Il farmaco è stato testato nell cellule di tumore uterino maligno, in modo singolo ed associato con cisplatino (farmaco standard) o terapia radiante. A parte essere già abbastanza letale da solo, il farmaco è devastante perchè potenzia la tossicità del cisplatino e delle radiazioni impedendo i sistemi di dupporto per riparare il DNA mediante le segnalazioni messe in moto dalla via PI3K.

Un team di ricercatori dell’Università del Michigan, invece, sta sviluppando un nuovo farmaco antitumorale dual-specificity contro la pre-leucemia, che viene assorbito attraverso il sistema linfatico dell’intestino piuttosto che i vasi sanguigni, superando potenzialmente le vie di segnalazione molecolare che portano alla resistenza ai farmaci e riducendo gli effetti collaterali. In uno studio pubblicato sulla rivista Nature Communications, il team riferisce di un nuovo inibitore della chinasi che ha ridotto significativamente la malattia, limitato la tossicità e prolungata la sopravvivenza nei topi con mielofibrosi o sclerosi del midollo osseo, un precursore della leucemia acuta. Nella mielofibrosi, nel midollo osseo si forma un eccesso di tessuto cicatriziale, che interrompe la normale produzione cellulare. La segnalazione molecolare iperattiva porta a una proliferazione di cellule staminali maligne, fibrosi estesa, milza ingrossata e insufficienza progressiva del midollo osseo.

La malattia si diffonde attraverso il tessuto linfatico, che è anche una via comune per le metastasi del cancro. I ricercatori hanno progettato il farmaco orale LP-182 per colpire contemporaneamente la PI3K, e la proteina chinasi attivata dai mitogeni (fattori di crescita), nota come MAPK, vie di segnalazione molecolare che guidano la proliferazione delle cellule maligne.  Inibitori separati di PI3K e MAPK esistono da almeno un decennio; i primi sembra abbiano avuto più fortuna in termini di biodisponibilità ed efficacia, mentre gli inibitori delle MAPK sono stati più “sfortunati”. Il mancato raggiungimento del l’efficacia delle combinazioni di farmaci contro il cancro può portare a resistenza ai farmaci, con il danno e la beffa che il dialogo molecolare tra PI3K e MAPK può attivare percorsi a valle per resistere alla terapia. Anche se un farmaco blocca un percorso, un altro può fornire una via di fuga per la sopravvivenza per compensare e continuare a crescere.

Ecco perché il farmaco è nato: per impedire questa possibilità.  A differenza dei tradizionali farmaci orali, che sono spesso progettati per essere rapidamente assorbiti nel flusso sanguigno, i ricercatori che trattano i topi con mielofibrosi hanno scoperto che LP-182 viene assorbito prima dal sistema linfatico dell’intestino. Il sistema linfatico funge da serbatoio di stoccaggio, separando il farmaco dal resto del corpo e rilasciando gradualmente la terapia nella circolazione generale nel tempo per mantenere le concentrazioni di farmaco a un livello terapeutico ottimale. Questo è il primo esempio, ma è nato dettato dalla necessità di studio alla mielofibrosi. Se verranno sviluppati altri farmaci dual-specificity capaci di scegliere vie di assorbimento e di attacco preferenziali alle cellule tumorali, sarà come coronare gli sforzi della targeted-therapy su un campo dove, spesso e purtroppo, il 70% dei farmaci testati non raggiunge le aspettative formulate.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

Ross BD et al. Nat Commun. 2022 Aug 17; 13(1):4730.

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Subtil FSB et al. Cancers (Basel) 2022 Jun; 14(13):3160.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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