S100B è una piccola proteina legante ioni calcio e zinco, sintetizzata principalmente dagli astrociti nel sistema nervoso e, in misura minore, dagli oligodendrociti. Esercita sia azioni intracellulari che extracellulari. Sebbene non sia stata delineata una funzione intracellulare chiara e univoca per questa proteina, si ritiene che la S100B secreta dagli astrociti agisca come un fattore di regolazione locale o addirittura endocrino, con effetti dipendenti dalla concentrazione. In condizioni fisiologiche gli astrociti secernono S100B, che esercita un’azione neurotrofica a concentrazione nanomolare; in condizioni di stress, inclusa l’infiammazione del tessuto nervoso, gli astrociti secernono S100B a concentrazione micromolare, esercitando così un effetto neurotossico e comportandosi come una molecola DAMP (pericolo/danno associato). S100B interagisce principalmente con i tipi cellulari circostanti attraverso l’attivazione del recettore per i prodotti finali della glicazione avanzata (RAGE), un recettore onnipresente che funge sia da intermediario infiammatorio che da induttore critico di stress ossidativo.
Sono stati riportati dati che indicano S100B come molecola chiave nei processi patogeni e livelli di S100B nei fluidi biologici come biomarker affidabile in una serie di disturbi neurali, tra cui lesioni cerebrali acute, morbo di Alzheimer, morbo di Parkinson o sclerosi laterale amiotrofica. Livelli elevati di S100B sono rilevati nel liquido cerebrospinale (CSF) e nei sieri dei pazienti con SM nella fase acuta, essendo ridotti nella fase stazionaria della malattia. Inoltre, viene rilevata un’aumentata espressione di S100B sia nelle placche demielinizzanti attive che nelle placche SM attive croniche. In modelli demielinizzanti ex vivo, si osserva un marcato aumento di S100B durante la demielinizzazione, mentre l’inibizione della sua azione riduce il processo e sottoregola l’espressione delle molecole infiammatorie. Il blocco di RAGE sopprime la demielinizzazione in un modello sperimentale di encefalomielite autoimmune (EAE) e l’asse S100B/RAGE gioca un ruolo cruciale nei processi di mielinizzazione degli oligodendrociti.
Più recentemente, è stato dimostrato che la pentamidina (PTM), un farmaco antiprotozoico approvato e noto per bloccare l’attività di S100B, migliora i punteggi della malattia clinica e i parametri neuropatologici e biomolecolari nel modello sperimentale EAE recidivante-remittente SJL/J della SM. La pentamidina non solo previene la demielinizzazione e il danno assonale, ma esacerba anche la produzione di fattori infiammatori (TNF-α, IL-1β, HMGB1). Ciò suggerisce che la neutralizzazione di S100B potrebbe essere un promettente bersaglio terapeutico nella SM. In una ricerca sperimentale molto recente, gli scienziati hanno utilizzato l’acido arundico, un derivato dell’acido valproico che interferisce con la sintesi di S100B, in un modello di SM cronica progressiva (topi P-EAE). Ragionevolmente, il miglioramento del decorso dell’EAE, risultante in un decorso ritardato e lieve della malattia, potrebbe essere attribuito all’effetto sull’S100B astrocitico, come evidenziato anche dai risultati di immuno-istochimica.
In effetti, la valutazione biomolecolare di S100B nel tessuto cerebrale ha mostrato in modo interessante che la proteina non era ridotta rispetto agli animali di controllo. Inoltre è stata avanzata anche in questo senso la possibilità che l’acido arundico agisca sulla secrezione di S100B durante i fenomeni infiammatori, riducendone quindi gli effetti più che sull’espressione della proteina. L’acido arundico e altre molecole possono anche essere efficaci nel limitare la sintesi della proteina S100B, ma non avranno mai una specificità accettabile tale da farli entrare in un trial clinico. Servono molecole che possano interagire direttamente con la proteina S100B e la pentamidina lo può fare solo in parte. Essa impedisce più che altro l’interazione della proteina con un suo effettore principale, l’oncosoppressore p53 che nella sclerosi multipla è responsabile della degenerazione e morte neuronale. La ricerca di inibitori diretti di S100B non è una novità, ma è diventata più impellente negli ultimi 10 anni, grazie al notevole accumulo di conoscenze relative a questa proteina.
E’ così che i chimici hanno sintetizzato gli inibitori dedicati (SBiXs), come SBi132, SBi279 e SBi523. Hanno testato il loro legame con la proteina S100B attivata dal calcio ed hanno potuto appurare che non tutti loro hanno la stessa potenza inibitoria. Questo perché hanno diverse affinità per la proteina, ed uno di loro in particolare (SBi523) ha l’affinità maggiore senza interagire con altre proteine S100, grazie a piccole differenze presenti fra di loro che le fa parte della stessa famiglia ma incapaci di avere ruoli biologici sovrapponibili. Anche la natura è venuta incontro alle necessità della ricerca e l’uomo è riuscito ad identificare composti naturali che possono interagire con la proteina S100B in modo abbastanza specifico. Fra questi ci sono il colorante ematossilina, gli alcaloidi apomorfina e sanguinarina, il celastrolo ed il CAPE del propoli. Poi gli screening farmacologici hanno provato che alcuni farmaci correntemente usati in clinica possono legarsi con una certa affinità alla proteina S100B. Fra questi l’antipsicotico trifluperazina, l’antistaminico cloropromazina e l’antidepressivo duloxetina.
Nessuno di questi composti naturali, sintetici o farmaci è ancora applicabile al trattamento della sclerosi multipla, sebbene il razionale di fondo sia ragionevole. L’eccezione potrebbe essere la duloxetina, per la quale sono stati condotti studi e prove cliniche: due di queste la vedono possibilmente efficace nel controllo del dolore cronico nella SM. Il motivo principale è che mancano prove cliniche, senza contare che la specificità assoluta dei composti conosciuti per la proteina S100B non è ancora stata raggiunta, potendo queste molecole legare altri bersagli e causare in vivo la comparsa di effetti collaterali. Ma ulteriori ricerche, le simulazioni molecolari aiutate dal computer e l’integrazione della conoscenza di composti naturali che possono modulare l’azione della proteina S100B, potranno essere integrati per aiutare a scoprire uno o due composti ultraspecifici che potranno essere usati in un prossimo futuro nella cura della sclerosi multipla.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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Dott. Gianfrancesco Cormaci
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