La malattia dei motoneuroni (MND) è un gruppo di malattie rare che distruggono le cellule nervose note come motoneuroni, causando una lenta perdita di funzionalità dei muscoli nei pazienti. La più nota di queste malattie è la sclerosi laterale amiotrofica o SLA, la cui aspettativa di vita media è di tre anni dall’esordio dei sintomi. I motoneuroni hanno bisogno di produrre energia per portare le istruzioni del cervello ai muscoli. Se non c’è abbastanza energia, i messaggi non possono essere trasferiti in modo efficace e il movimento ne risente. Non è ancora chiaro il motivo per cui i motoneuroni muoiono, ma gli esperti sanno che una diminuzione della loro produzione di energia avviene in una fase iniziale della malattia. I ricercatori dell’Università di Edimburgo, in collaborazione con i partner dell’Università di Oxford, hanno preso di mira la produzione di energia dei motoneuroni come potenziale strategia terapeutica per il trattamento della SLA. Si sono concentrati su un enzima della catena glicolitica coinvolto nella produzione di energia chiamato PGK1.
Negli studi che utilizzano modelli di pesce zebra, topi e cellule staminali, gli esperti hanno dimostrato che il farmaco terazosina protegge dalla morte dei motoneuroni aumentando la loro produzione di energia. I ricercatori affermano che il farmaco potrebbe aiutare a rallentare la progressione di una malattia che colpisce circa 5.000 adulti nel Regno Unito. La terazosina è un antagonista del recettore α1-adrenergico in grado di rilassare la muscolatura liscia ed è prescritto per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna e, più raramente, dell’ipertensione. Tuttavia, studi biochimici e funzionali mostrano che i suoi effetti sulla PGK1 sono indipendenti dall’antagonismo α1-adrenergico. La terazosina è efficace nel legare l’enzima, ma gli scienziati hanno sintetizzato i derivati del farmaco, uno in particolare (12b) è il più favorevole per legare la tasca proteica. La struttura cristallina della terazosina con PGK1 ha suggerito che i farmaci correlati con motivi chinazolinici potrebbero anche aumentare l’attività di PGK1.
Coerentemente con questa possibilità, la doxazosina e l’alfuzosina sono state precedentemente trovate per aumentare la glicolisi nei neuroni dopaminergici intossicati da 6-idrossidopamina o MPTP per indurre la degenerazione nigrostrialtale negli animali e simulare il parkinsonismo. Nello stesso lavoro precedente, la tamsulosina ha inibito i recettori α1-adrenergici, ma la sua struttura manca di un gruppo chinazolinico che si lega a PGK1 e non ha migliorato la glicolisi o impedito la riduzione dei livelli di tirosina idrossilasi nei topi trattati con MPTP. I modelli di Zebrafish di SLA hanno mostrato che l’aumento genetico della quantità di PGK1 nel pesce zebra o il trattamento con terazosina per aumentare l’attività di PGK1 ha migliorato la crescita dei motoneuroni. La terazosina ha anche protetto i motoneuroni in un modello murino di SLA, migliorando la sopravvivenza e ritardando la progressione della paralisi. Il team ha anche sviluppato motoneuroni in vitro e ha dimostrato che la terazosina protegge queste cellule aumentando i livelli di energia.
Il farmaco, infatti, ha la capacità di legarsi vicino alla tasca di legame dell’ATP dell’enzima e questo renderebbe l’ATP disponibile per la fornitura di energia cellulare. Ma questo non sarebbe l’unico meccanismo. I dati di precedenti esperimenti dello stesso team indicano che lo chaperone Hsp90 legato a PGK1 è potenziato perché l’ATP rilasciato dall’enzima alimenterebbe l’attività di Hsp90 stessa. Hsp90, infatti, è una proteina in grado di proteggere le cellule da danni esterni come stress termico, stress ossidativo, metalli pesanti, deprivazione di amminoacidi e possiede anche attività anti-apoptotica. Considerando che i neuroni nel morbo di Parkinson e nella SLA muoiono con questo tipo di morte cellulare, i derivati della terazosina potrebbero davvero rappresentare un modo rivoluzionario per curare la SLA: il team sta avviando uno studio di fattibilità sull’effetto del farmaco nei pazienti con SLA. Per indagare ulteriormente su questo, i team delle Università di Edimburgo e Oxford stanno invitando 50 pazienti dell’Oxford MND Care and Research Center a partecipare a uno studio di fattibilità. Se questo avrà successo, cercheranno di avviare una sperimentazione clinica completa.
Il professor Kevin Talbot, professore di biologia dei motoneuroni all’Università di Oxford e co-responsabile dello studio, ha commentato la questione: “Dobbiamo urgentemente accelerare il modo in cui i farmaci vengono sviluppati dai modelli di laboratorio alle sperimentazioni sui pazienti. Il nostro lavoro utilizza una combinazione di approcci per aumentare la fiducia che i farmaci funzioneranno effettivamente nelle persone con MND e rallenteranno significativamente la progressione della malattia. Rappresenta un nuovo importante passo nella ricerca delle terapie. Dopo aver testato una serie di modelli, i risultati di questo studio ci mostrano che la terazosina, chè è attualmente usata per trattare la prostata ingrossata, può essere in grado di proteggere i motoneuroni. Siamo lieti che, di conseguenza, il farmaco passerà a uno studio di fattibilità a Oxford, che coinvolgerà le persone che convivono con una MND. Questo è un meraviglioso esempio di ricercatori, medici e enti di beneficenza MND che lavorano insieme per cercare di accelerare la ricerca di nuovi trattamenti per la MND, perché è giunto il momento di avere in mano una cura”.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Chaytow H et al. eBioMedicine 2022 Aug 10; 104202.
Wang Y et al. Front Chem. 2022 Jul 26; 10:906974.
Chaytow H et al. Cell Rep Med. 2021; 2(7):100346.
Morales-Briceño H et al. Mov Disord. 2020; 35(1):81.
Cai R et al. J Clin Invest 2019; 129(10):4539-4549.
Chen X et al. Nature Chem Biol. 2015; 11(1):19-25.
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Ultimi post di Dott. Gianfrancesco Cormaci (vedi tutti)
- I farmaci ACE-inibitori: cosa sono, come funzionano e per cosa vengono utilizzati - Ottobre 6, 2022
- Anticoagulanti ed antiaggreganti piastrinici: una rassegna di base per sapere cosa sono e come si usano - Ottobre 6, 2022
- Retinoblastoma gets “viewed” from within: and the nuclear receptor hopes for drug solution sightin’ - Ottobre 6, 2022
- Vasculopatie e tumori che condividono meccanismi comuni: sulla comprensione di chi “spiana il terreno” per chi - Ottobre 6, 2022
- Ricerche sulla predisposizione all’embolia venosa nei tumori: le correlazioni con i gruppi sanguigni - Ottobre 6, 2022
