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Lotta al triplo-negativo: il recettore ex-orfano TLX diventa un nuovo bersaglio farmacologico esclusivo

Il cancro al seno è classificato in tre sottotipi principali: positivo al recettore ormonale, HER2 positivo e triplo negativo. Sebbene ci siano approcci terapeutici mirati per i primi due, ci sono opzioni limitate per i pazienti con cancro al seno triplo negativo. In un nuovo studio, i ricercatori hanno scoperto che il recettore nucleare TLX può essere potenzialmente utilizzato per interventi terapeutici. I ricercatori sono stati in grado di sviluppare buone terapie per il cancro al seno sia per il recettore ormonale positivo che per quello HER2 positivo e la sopravvivenza a lungo termine dei pazienti con diagnosi di questo tipo di cancro è piuttosto buona. D’altra parte, il cancro al seno triplo negativo non ha un obiettivo ovvio contro cui sviluppare farmaci. Erik Nelson, professore associato di fisiologia molecolare e integrativa, ha condotto un nuovo studio per trovare un obiettivo unico da sfruttare contro questo sottotipo di cancro letale.

Il laboratorio Nelson è specializzato nello studio dei recettori nucleari. Hanno deciso di selezionare diversi recettori nucleari per identificarne uno che potrebbe essere utilizzato per colpire il cancro al seno triplo negativo. I recettori nucleari sono fattori di trascrizione le cui funzioni sono modulate attraverso il legame di piccole molecole endogene. TLX è considerato un recettore nucleare orfano poiché il suo ligando endogeno non è stato ancora scoperto; sono stati segnalati ligandi esogeni e sintetici ma senza funzione fisiologica in vivo. Molto recentemente, tuttavia, sono state presentate prove da un altro gruppo di ricerca, che l’acido oleico endogeno potrebbe funzionare come un ligando TLX e promuovere la neurogenesi nel cervello. TLX è stato precedentemente caratterizzato nel cancro al cervello e alla prostata come un loro promotore. Tuttavia, quando gli scienziati hanno esaminato i dati clinici, hanno visto che i pazienti con carcinoma mammario triplo negativo con un’espressione più elevata di TLX hanno tassi di sopravvivenza migliori.

I ricercatori hanno quindi condotto esperimenti su linee cellulari di carcinoma mammario triplo negativo per determinare se una maggiore espressione di TLX potesse abbassare i classici segni distintivi del cancro: crescita, migrazione, invasione e metastasi del tumore. Per misurare la crescita, i ricercatori hanno stratificato le cellule su piastre, hanno permesso loro di crescere e quindi hanno misurato il contenuto di DNA. Hanno misurato la migrazione con una configurazione simile, ma hanno introdotto un graffio tra le celle e hanno scattato immagini time-lapse per vedere quanto velocemente le cellule sono state in grado di colmare il divario. In entrambi questi test, le cellule che esprimevano TLX hanno mostrato una crescita e una migrazione inferiori. Le cellule tumorali sono anche famose per generare metastasi. Per misurare questo fenomeno nelle linee cellulari, i ricercatori hanno utilizzato speciali camere rivestite di gel che imitano la barriera tissutale; le cellule tumorali secernono fattori che le aiutano a farsi strada.

Hanno scoperto che le cellule TLX+ hanno invaso in misura minore. Gli stessi segni distintivi sono stati misurati anche nei modelli murini, insieme al sequenziamento dell’RNA, per misurare i cambiamenti nell’espressione del TLX e negli studi istologici. I topi sono stati innestati con tumori nelle loro ghiandole mammarie. I dati hanno supportato i risultati iniziali, mostrando che i topi con una maggiore espressione di TLX avevano una ridotta proliferazione. Il professor Nelson ha ulteriormente spiegato: “Sebbene i risultati siano promettenti, i modelli murini non catturano completamente ciò che accade negli esseri umani. I topi che utilizziamo non hanno un sistema immunitario completo perché devono essere in grado di far crescere cellule umane, quindi potrebbero non ricapitolare perfettamente la malattia. Tuttavia, insieme ai dati del paziente, indicano che TLX è un buon bersaglio farmacologico. Successivamente, dovremo confermare le nostre scoperte sugli esseri umani. Sfortunatamente, il carcinoma mammario triplo negativo è una malattia eterogenea e ci sono diverse sottocategorie. Pertanto, i modelli che abbiamo utilizzato potrebbero non essere applicabili per gli altri tipi di cancro triplo negativo”.

  • A cura del Dott. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Nelczyk AT et al. BBA Mol Basis Dis. 2022; 1868(11):166515.

Kandel P et al. PNAS USA. 2022; 119(13):e2023784119.

Nelson AT et al. Endocrinology. 2021; 162(11):bqab184.

Faudone G et al. J Med Chem. 2021 Jun; 64(12):8727-8738.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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