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Malattia di Huntington: le comprensioni molecolari e la cura selettiva sono sempre più vicine

La malattia di Huntington è una malattia neurodegenerativa a trasmissione dominante ed è causata da una mutazione in una proteina chiamata “huntingtina”, che aggiunge alla proteina una caratteristica distintiva di un tratto espanso di aminoacidi glutammina chiamato poliglutammina (poli-Q). Si stima che ci siano almeno 30.000 casi di malattia di Huntington negli Stati Uniti ed almeno 50.000 in Europa. I pazienti subirebbero un decennio di regressione cerebrale ed organica prima della morte e, finora, non esiste una cura nota per la malattia ma solo sintomatica. C’è anche la necessità di comprendere svariati meccanismi di espressione genica legati al lavoro cellulare della proteina malata, come viene espressa a livello genico, quali fattori nucleari son coinvolti e come è eventualmente possibile modularli per evitare di esacerbare una funzione molecolare tossica. Come è anche vero che ci sono meccanismi di segnalazione cellulare fuori dal nucleo che avvengono a causa della proteina huntingtina malata (mHTT).

Essa, infatti, non ha solo partners molecolari nel nucleo ma anche fuori di esso. Per esempio, è stato dimostrato che essa può interagire con in complesso di membrana del fattor di crescita epidermico (EGFR), che “plasma” la maturazione cellulare sia fuori che dentro il sistema nervoso. Esso regola anche la crescita e il rimodellamento delle sinapsi per una loro generale stabilità e corretto funzionamento. Questo avviene tramite delle proteine a valle del complesso EGFR; una di queste è la proteina chinasi FAK delle “adesioni focali” tra cellule a cellula. Un team di ricerca della Korea Institute of Science and Technology (KIST) di Seoul ha scoperto che l’attività enzimatica della FAK è molto ridotta nelle cellule cerebrali della regione chiamata “striato”. Ciò causa la compromissione della dinamica dell’adesione focale, che porta ulteriormente al difetto nella dinamica delle estensioni cellulari causando il numero anormalmente aumentato di neuriti immaturi nei neuroni striatali nel cervello con HD.

I ricercatori hanno anche capito il meccanismo sottostante a tutto questo: e con sorpresa hanno trovato l’mHTT si associa fortemente al fosfolipide fosfatidil-inositolo 4,5-bifosfato (PIP2), alterando la sua normale distribuzione sulla membrana plasmatica, che è cruciale per l’attivazione di FAK. La mHTT può anche subire fosforilazione da parte di altre proteina chinasi; una di queste è la chinasi AMP ciclico-dipendente (PKA). Sembra che la proteina abbia diversi siti modificabili da questo enzima, e non per tutti si sa ancora a cosa va incontro la proteina dopo loro modifica. Un team di ricercatori ha riscontrato che la fosforilazione del residuo S2550 da parte della PKA, accelera la degradazione dell’huntingtina in modo tale che i livelli della PKA stessa fossero inversamente correlati a quelli di huntingtina. La PKA non fosforila la mHTT in nodo indiscriminato. E’ altamente probabile che ad ogni tipo di stimolo cellulare la PKA modifichi dei residui specifici della huntingtina.

Capire quali di essi prende di mira il residuo 2550, potrà permettere di trovare agonisti cellulari che esaltano questo processo, facendo eliminare la proteina malata. Infine, attraverso uno sforzo di ricerca congiunto internazionale che ha coinvolto ProQR Therapeutics dei Paesi Bassi, l’Université Grenoble Alpes della Francia e il KTH Royal Institute of Technology of Sweden, un team di ricerca del Dipartimento di Scienze biologiche e il KAIST Institute for BioCentury di KAIST, ha ingegnerizzato una strategia rivoluzionaria per tentare curare la malattia di Huntington. I nuovi lavori, pubblicati sul Journal of Clinical Investigation Insight, hanno mostrato che la proteina convertita dalla forma malata alla sua forma priva di malattia, mantiene la sua funzione originale ritardando l’avvicinarsi alla malattia di Huntington. La scissione vicino alla regione poli-Q (poliglutammina allungata) nella mHTT è nota per essere la causa della malattia.

Tuttavia, poiché la proteina huntingtina è necessaria per lo sviluppo e la normale funzione del cervello, è fondamentale eliminare in modo specifico la proteina che causa la malattia mantenendo quelle che sono ancora normalmente funzionanti. Il team di ricerca ha dimostrato che l’huntingtina delta 12 (HTTΔ12), la forma convertita di huntingtina resistente allo sviluppo di scissioni alle estremità della proteina, allevia i sintomi della malattia mantenendo le funzioni della normale forma di huntingtina. Sono state identificate diverse isoforme HTT varianti di splicing. Tra queste isoforme, l’isoforma HTTΔ12 ospita una delezione di 45 aminoacidi che si verifica in prossimità del sito di scissione della caspasi-6 (D586), una proteasi che interviene nel ricambio neuronale e nelle forme tardive di morte cellulare. La forma HTTΔ12 non ha interferito con i motori molecolari cellulari (dineina, kinesina, tubulina) che regolano il traffico delle vescicole sinaptiche, un processo che è precocemente compromesso nella malattia di Huntington.

Presi insieme, l’insieme completo di studi strutturali, biochimici e funzionali che il team internazionale ha eseguito sull’isoforma HHΔ12 in vitro e in vivo supportano l’idea che l’HTTΔ12 mantenga la normale struttura e funzione della HTT fisiologica, indicando che a questo proposito l’approccio molecolare oligo-nucleotidico battezzato dagli scienziati QRX-704 sembra sicuro. Con alcune prove preliminari, hanno visto che QRX-704 è ben tollerato e ha mostrato una farmacocinetica prevedibile con un’emivita tissutale di 4-8 mesi, che rientra nello stesso intervallo riportato per Nusinersen (Spinraza), un composto approvato dal mercato per il trattamento della atrofia muscolare spinale (SMA), con chimica oligonucleotidica simile a quella di QRX-704. Tutto ciò fa ben sperare che questi siano non uno ma ben due passi avanti nella cura di questa devastante malattia neurologica.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

Kim H, Lenoir S et al. JCI Insight. 2022 Aug 9:e154108.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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