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Il ruolo della melatonina in gravidanza: proteggere la madre dalle minacce di aborto

Cosa sono i ritmi circadiani?

I ritmi circadiani in genere corrispondono e seguono il normale ciclo luce-buio durante il giorno. Questi ritmi sono importanti nella regolazione delle funzioni biologiche per garantire che si verifichino alla giusta ora del giorno rispetto all’ambiente. L’interruzione dei ritmi circadiani è stata associata a esiti avversi della gravidanza che sono più frequenti nelle donne che soffrono di jetlag o in quelle che lavorano a turni notturni. Anche i ritmi circadiani alterati durante la gravidanza contribuiscono allo sviluppo di malattie cardiovascolari promuovendo l’ipertensione, che può anche ridurre il flusso sanguigno all’utero e lo sviluppo del feto. I nuclei soprachiasmatici dell’ipotalamo (SCN) mediano il ritmo circadiano attraverso neurotrasmettitori che agiscono su specifiche proteine ​​nei tessuti periferici. La melatonina è il principale di questi neurotrasmettitori che regolano il ciclo sonno-veglia.

Produzione di melatonina durante la gravidanza

In precedenza si pensava che la melatonina provenisse dalla ghiandola pineale, situata in profondità nel cervello; tuttavia, studi recenti suggeriscono che la sua produzione sia localizzata ai villi placentari. Durante la gravidanza, la melatonina viene secreta ritmicamente, con livelli più elevati prodotti durante la notte. C’è una leggera diminuzione della produzione di melatonina nei primi due trimestri di gravidanza, seguita dal suo picco di produzione a 32 settimane. Dopo il parto, i livelli di melatonina diminuiscono rapidamente. La melatonina elimina direttamente i radicali liberi, attraverso i suoi numerosi metaboliti e potenziando altri enzimi antiossidanti. L’importanza dell’attività della melatonina a livello placentare è dimostrata dall’espressione dei recettori della melatonina MT1 e MT2 in questo tessuto. La melatonina è liposolubile e attraversa la membrana cellulare per eliminare i radicali liberi indipendentemente da questi recettori per produrre rapidi effetti antiossidanti.

Questo potrebbe spiegare perché la produzione di melatonina placentare è indipendente dal ritmo circadiano, a differenza della secrezione di melatonina pineale, proteggendo così la placenta dallo stress ossidativo. I livelli di melatonina in gravidanza raggiungono il picco a 32 settimane, forse per proteggere la placenta che invecchia dall’aumento dello stress ossidativo dovuto alle esigenze del feto in rapida crescita. Studi in vitro hanno anche indicato che l’attività antiossidante della melatonina potrebbe promuovere la salute della placenta prevenendo l’apoptosi. Nelle gravidanze con insufficienza placentare, il rimodellamento alterato delle arterie spirali durante l’insediamento iniziale della placenta porta a un’angiogenesi placentare inadeguata ea un’ischemia placentare seguita da riperfusione. Il successivo danno aumenta lo stress ossidativo (ROS).

Livelli ridotti di melatonina interrompono le vie di segnalazione protettive antiossidanti, promuovendo così il danno placentare. La compromissione della funzione trofoblastica non viene salvata dalla melatonina, predisponendo così la madre alla pre-eclampsia e alla restrizione della crescita fetale (FGR). È stato dimostrato che l’integrazione di melatonina negli animali riduce la pressione sanguigna, promuove l’angiogenesi, aumenta il flusso sanguigno dell’arteria uterina e migliora la capacità antiossidante del siero. Questi rapporti hanno aumentato l’interesse nell’uso della melatonina per prevenire e trattare potenzialmente i disturbi della gravidanza legati all’insufficienza placentare, tra cui la pre-eclampsia e la FGR, che causano stress infiammatorio e ossidativo. Durante la gravidanza, la madre sperimenta una vasta gamma di cambiamenti fisiologici per garantire che il feto cresca e si sviluppi normalmente mantenendo il suo corpo sano.

Uno di questi cambiamenti è l’adattamento all’aumento dello stress associato alla gravidanza neutralizzando il potenziale danno dovuto al rilascio di molecole ossidanti. Ciò comporta ritmi biologici impostati sul ciclo giorno-notte per ottimizzare le possibilità di sopravvivenza. Una nuova recensione pubblicata sull’European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology ha esplorato il ruolo della melatonina in gravidanza. L’attuale studio esamina la letteratura disponibile sul ruolo della melatonina in gravidanza complicata dall’insufficienza placentare rispetto al suo effetto preventivo su questi disturbi. I ricercatori hanno esaminato 12 studi originali sulla melatonina nella gestosi, nella FGR e in altre condizioni correlate. Questa è la prima revisione sistematica per esaminare come la melatonina influenzi le gravidanze complicate da insufficienza placentare.

Cosa ha trovato la recensione a livello scientifico

Quattro studi hanno mostrato livelli di melatonina circolante più bassi nel sangue materno nelle gravidanze complicate da gestosi, con livelli bassi proporzionali alla gestosi grave nella tarda gravidanza. Tuttavia, uno studio ha riportato un aumento dei livelli di melatonina nelle gravidanze gestosiche rispetto ai controlli. Anche i livelli di melatonina sono risultati inferiori nelle gravidanze con FGR; tuttavia, questo è stato riportato solo in uno studio. Un altro studio sulle gravidanze gemellari che in seguito hanno sviluppato FGR non ha mostrato differenze nei livelli sierici di melatonina nel primo trimestre. I recettori della melatonina MT1 e MT2 nella placenta erano ridotti nelle gravidanze con pre-eclampsia, mentre la molecola precursore serotonina era elevata.

Ciò era probabilmente dovuto alla sottoregolazione dei geni placentari per l’espressione della melatonina, e dei geni che codificano gli enzimi per la conversione della serotonina in melatonina nei villi coriali. Entrambi i recettori sono stati ridotti anche nelle gravidanze FGR. I limitati dati disponibili indicano la sicurezza della somministrazione di melatonina sia per la madre che per il feto. Inoltre, la somministrazione di 30 mg/die ha prolungato di quasi una settimana il ritardo al parto dal punto di diagnosi della gestosi, che è essenziale per la maturazione fetale. Nel frattempo, l’ipertensione correlata alla gestosi è stata controllata con un minor numero di farmaci.

Tuttavia, questo risultato dipendeva da controlli storici piuttosto che da uno studio controllato randomizzato. Lo stesso beneficio della integrazione alimentare di melatonina non è stato osservato con le gravidanze FGR. Più specificamente, non è stato riportato alcun miglioramento significativo del peso alla nascita dopo l’integrazione di melatonina. Tuttavia, i marcatori ossidativi placentari erano ridotti, come indicato da livelli inferiori di malondialdeide (MDA), un marker della perossidazione lipidica. Questo potrebbe contribuire ad evitare il rischio di sviluppare minaccia d’aborto per insufficienza placentare.

Implicazioni cliniche

Nelle gravidanze complicate da insufficienza placentare, i livelli sierici di melatonina nelle donne in gravidanza sono più bassi. Inoltre, in questi casi anche i recettori placentari della melatonina sono significativamente ridotti. Il fenomeno sottostante sembra essere un modello alterato di secrezione di melatonina che è mediato da cambiamenti nei ritmi fisiologici e circadiani. La conseguente diminuzione della secrezione di melatonina riduce i livelli di melatonina circolante sia nella circolazione sistemica che placentare. Inoltre, la conseguente sottoregolazione dei recettori della melatonina nella placenta riduce il rilascio locale di melatonina, compromettendo così la sua funzione protettiva locale.

Alcuni studi preliminari indicano che la somministrazione di melatonina potrebbe migliorare i livelli placentari di questa molecola nelle donne in gravidanza e aumentare le concentrazioni di glutatione perossidasi. Due studi randomizzati controllati in corso stanno attualmente esaminando il beneficio della melatonina nella prevenzione della pre-eclampsia nelle donne ad alto rischio e nel miglioramento degli esiti dello sviluppo neurologico nei bambini con FGR. Tuttavia, ci sono prove cliniche limitate che ciò potrebbe ridurre l’incidenza gestosi e FGR. Sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere il potenziale ruolo dell’integrazione orale di melatonina nella prevenzione di esiti avversi della gravidanza o nel miglioramento di tali esiti.

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Pubblicazioni scientifiche

Fantasia I et al. Eur J Obstetr Gynecol Reprod Biol 2022; in press.

Zhou C et al. Am J Reprod Immunol. 2022 Aug; 88(2):e13585.

Candia AA, Arias PV et al. Vascul Pharmacol. 2022; 144:106971.

de Melo IMF et al. Reproductive Sci. 2022 Apr; 29(4):1111-1123.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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