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Guerra al cancro prostatico resistente: esplorando la genetica per tagliare le forze alla chimera

Il cancro alla prostata è il tumore riproduttivo più comune tra gli uomini. I tumori della prostata rimangono localizzati nella maggior parte dei casi, offrendo agli individui affetti buone possibilità di sopravvivenza. Tuttavia, circa il 20% dei pazienti sviluppa un cancro alla prostata metastatico incurabile. Molti pazienti possono vivere lunghe vite grazie alla diagnosi precoce e al trattamento con terapia di deprivazione androgenica, che è stata per decenni il cardine del trattamento. L’obiettivo di questa terapia è ridurre i livelli di androgeni che stimolano la crescita delle cellule tumorali della prostata attraverso approcci chirurgici o medici che prendono di mira il recettore degli androgeni. La terapia di deprivazione androgenica migliora notevolmente la sopravvivenza, ma porta quasi sempre a una malattia ricorrente o forma prostatica resistente alla castrazione. Gli scienziati hanno scoperto che la resistenza è principalmente dovuta alla riattivazione della segnalazione del recettore degli androgeni attraverso diversi meccanismi e hanno sviluppato nuovi farmaci.

Purtroppo, i pazienti alla fine sviluppano anche resistenza a questi farmaci in un periodo di tempo relativamente breve. Sono stati identificati diversi meccanismi di resistenza a questi farmaci, ma queste modifiche non sono presenti in tutti i pazienti, suggerendo che esistono meccanismi di resistenza aggiuntivi. La ricerca medica non ha ancora adeguatamente spiegato perché le metastasi si verificano in alcune persone e non in altre. Gli scienziati ritengono che la variabilità genetica e i cambiamenti specifici dell’epigenoma possano risiedere alla base di questo fenomeno. I cambiamenti epigenomici si riferiscono a modifiche enzimatiche aggiunte alla cromatina per attivare o disattivare l’espressione genica. Questo processo è molto delicato poiché qualsiasi lieve variazione può innescare anomalie cellulari che portano allo sviluppo del cancro. La metilazione e l’acetilazione delle proteine ​​sono tra i modi più rappresentati all’interno del nucleo cellulare per modificare la trascrizione genica. Le proteine ​​​​dell’istone e dell’HMG sono solitamente serrate al DNA dando il corretto ripiegamento e stabilità alla cromatina.

Subiscono regolarmente processi di acetilazione/deacetilazione operati dall’asse HAT/HDAC, mentre la metilazione/demetilazione delle proteine ​​è regolata da istone metiltransferasi e demetilasi (HMT/MDM). È stato scoperto che le classi di enzimi HMT sono mutate o modificate nell’espressione all’interno delle cellule tumorali. I carcinomi del polmone, della mammella, del colon e di alcuni sarcomi sono esempi in cui si possono trovare mutazioni dell’HMT. Il cancro alla prostata è un altro tipo di tumore che a volte ospita un cambiamento di espressione nelle proteine ​​epigenetiche. Un team di ricerca della MedUni Vienna ha scoperto cambiamenti specifici in una di queste proteine ​​che guidano la crescita e la diffusione del cancro alla prostata, chiamata istone metiltransferasi KMT2C. Studi precedenti hanno mostrato prove di ruoli soppressivi del tumore per KMT2C ed è stato proposto il suo coinvolgimento nella crescita cellulare, nella staminalità e nella differenziazione epiteliale.

Il cancro alla prostata può ospitare fino al 7% dei casi in cui il gene KMT2C è mutato. È noto che se KMT2C perde questa capacità di regolazione a causa di tipiche mutazioni correlate al cancro, ciò migliora l’attività del gene del cancro MYC. Questo a sua volta fa sì che le cellule maligne si dividano a una velocità maggiore, guidando sia la crescita che la diffusione del cancro, sopprimendo il gene INK4 coinvolto nella replicazione cellulare. Lo stato della mutazione KMT2C può essere misurato tramite un esame del sangue, consentendo la diagnosi precoce. Pertanto, le conoscenze acquisite sugli effetti delle mutazioni di KMT2C possono anche generare nuovo slancio per la diagnosi e il trattamento del cancro alla prostata. Gli inibitori dell’HMT sono già disponibili e alcuni di essi sono già sperimentalmente impiegati per il trattamento di alcune forme di cancro. La maggior parte di essi, tuttavia, non distingue tra le decine di isoforme di HMT.

Al loro posto, gli inibitori del MYC potrebbero essere utilizzati per prevenire l’aumento della divisione cellulare, e quindi la metastasi, e si spera che ulteriori studi scientifici dimostreranno questa scoperta. Oltre al suo ruolo nella proliferazione cellulare, la proteina c-Myc è stata riconosciuta come regolatore della transizione epiteliale-mesenchimale (EMT) nella malignità. Questo processo rende le cellule tumorali ancora più immature (simil-embrionali) e consente loro di acquisire un potenziale metastatico. Gli inibitori di c-MYC sono farmaci antitumorali relativamente nuovi che sono già stati testati in studi clinici. Poiché il cancro alla prostata resistente ospita mutazioni del recettore degli androgeni che scardinano la connessione tra gli ormoni maschili e i loro recettori, gli inibitori di MYC potrebbero quindi aggirare questo inconveniente per essere utilizzati nel cancro alla prostata metastatico nei prossimi anni. In alternativa, ci sono altri modi per consentire al recettore degli androgeni di recuperare le sue proprietà trascrizionali.

I ricercatori del Moffitt Cancer Center hanno recentemente rivelato un meccanismo aggiuntivo mediante il quale le cellule tumorali della prostata diventano resistenti attraverso la modifica molecolare della proteina del recettore degli androgeni e identificano un potenziale approccio terapeutico che potrebbe superare questa resistenza ai farmaci usati come enzalutamide e abiraterone nei pazienti con cancro alla prostata. Hanno eseguito una serie di esperimenti di laboratorio incentrati sulle modificazioni molecolari del recettore degli androgeni e sulle sue interazioni con altre proteine ​​e DNA. Hanno scoperto che il recettore degli androgeni viene modificato chimicamente in due siti distinti. In primo luogo, un gruppo fosfato viene aggiunto alla proteina del recettore degli androgeni dalla protein chinasi ACK1. Questa modifica chimica consente una seconda modifica, durante la quale viene aggiunto un gruppo acetilico (acetilazione).

Questa modifica si verifica in una posizione del recettore degli androgeni che gli consente di attivarsi, anche in presenza di enzalutamide. Questi eventi combinati determinano un ciclo di feedback positivo durante il quale il recettore degli androgeni aumenta ulteriormente i livelli di sé stesso, così come la proteina ACK1. I ricercatori hanno dimostrato che il trattamento dei tumori della prostata resistenti a enzalutamide/abiraterone nei topi con un inibitore ACK1 progettato da Moffitt chiamato (R)-9b che prende di mira ACK1 ha soppresso la crescita del tumore e ridotto i livelli di espressione di ACK1, il recettore degli androgeni e altri geni chiave regolati dal recettore degli androgeni. È importante sottolineare che il livello di espressione di ACK1 e il recettore degli androgeni modificato erano più elevati nei campioni di tessuto di pazienti con cancro alla prostata rispetto al normale tessuto prostatico e la loro espressione è aumentata durante la progressione del cancro.

Gli scienziati pensano che l’identificazione di un inibitore della chinasi ACK1 che abbia la capacità di contrastare entrambe le modifiche. Il fatto che un inibitore dell’ACK1 non sia ancora avanzato agli studi clinici, questi dati potrebbero aprire una nuova modalità terapeutica per i pazienti con carcinoma prostatico ricorrente resistente alla castrazione, un’esigenza attualmente insoddisfatta. Ma ACK1 non è l’unica chinasi coinvolta nella biologia del cancro alla prostata o nella resistenza ai farmaci. È stato dimostrato che la chinasi ribosomiale S6 (Rsk1) della MAPK gioca un ruolo chiave nella resistenza cellulare alla terapia endocrina nel cancro alla prostata, attraverso la regolazione della segnalazione del recettore YB-1/androgeno (AR). Questa protein chinasi guida parte degli effetti mitogeni dei fattori di crescita in condizioni normali e nelle cellule tumorali. Tuttavia, la presenza di siti di consenso della fosforilazione di Rsk1 in svariate proteine, ha portato i ricercatori a pensare che essa abbia ruoli aggiuntivi controllando altri substrati cellulari.

Gli inibitori contro Rsk1 e il relativo Rsk2 sono stati sviluppati e applicati alla scienza di base per svelare la segnalazione a valle delle MAPK. Esempi sono SL-101, BRD7389 e PF4708671. Tuttavia PMD-026 è il primo inibitore della chinasi ribosomiale S6 identificato che può essere clinicamente rilevante. Gli scienziati dell’Università di Kyushu in Giappone hanno studiato l’effetto di PMD-026 sulla via segnale YB-1/AR-alfa e il suo effetto antitumorale nel cancro alla prostata in vitro e in vivo. Hanno usato come modello le cellule 22Rv1 del cancro alla prostata resistente alla castrazione, che esprimono varianti AR di alto livello. Quando sono state esposte al farmaco, questo diminuiva la fosforilazione del fattore di trascrizione YB-1, nonché l’mRNA di AR V7 e le espressioni delle varianti AR in queste cellule. PMD-026 ha soppresso la proliferazione cellulare da solo e con enzalutamide e darolutamide, inducendo l’arresto G2/M e la morte cellulare. L’effetto è stato osservato anche in un modello di topo xeno-trapiantato.

Il farmaco è pronto per entrare in una sperimentazione clinica esplorativa entro quest’anno e il processo sarà accelerato, poiché ci sono già dati da altri studi clinici in cui il PMD-026 si è dimostrato efficace per altre forme tumorali.

  • A cura del Dr. Giafrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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