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Microbiota ferito che si rivolta contro: aiutando i tumori ad espandersi e i virus a diventare cancerogeni

L’uso di antibiotici ad ampio spettro nei topi con melanoma maligno, una forma aggressiva di cancro della pelle, ha accelerato la loro crescita ossea metastatica, probabilmente perché i farmaci hanno esaurito la flora intestinale dei topi e indebolito la loro risposta immunitaria, secondo un nuovo studio dei ricercatori della Emory University di Atlanta. I risultati sottolineano l’importanza del microbioma intestinale nella salute generale e suggeriscono che i medici dovrebbero valutare attentamente gli effetti gastrointestinali quando usano terapie antibiotiche durante il trattamento del cancro o di altre malattie. In questa ricerca è stato scoperto che il microbiota frena la progressione delle lesioni ossee del melanoma nei topi, promuovendo l’espansione delle cellule natural killer (NK) e delle cellule T helper (Th1) intestinali e migliorando la loro migrazione al sito tumorale. L’uso di antibiotici per via orale ha esaurito il microbioma intestinale e ridotto la popolazione delle cellule NK intestinali e delle cellule Th1.

Ciò ha reso i topi più vulnerabili alla crescita del tumore. Avevano un carico tumorale di melanoma più elevato rispetto ai topi di controllo i cui microbiomi intestinali erano intatti. Le metastasi ossee osteolitiche sono una complicanza del melanoma maligno. I ricercatori hanno ipotizzato che l’uso di antibiotici per esaurire il microbioma intestinale dei topi avrebbe influenzato le loro cellule immunitarie intestinali e quindi alterato la loro risposta immunitaria, portando a metastasi ossee accelerate. Hanno iniettato cellule di melanoma B16-F10 nel cuore e nelle ossa dei topi che erano stati trattati con antibiotici ad ampio spettro. Come previsto, le iniezioni di antibiotici hanno accelerato la crescita metastatica ossea in quei topi, rispetto ai topi di controllo che non li avevano ricevuti. Lo studio ha rivelato il meccanismo per la crescita metastatica del melanoma. L’esaurimento del microbioma ha impedito l’espansione indotta dal melanoma delle cellule NK e Th1 intestinali e la loro migrazione dall’intestino alle ossa portatrici di tumore.

Quando le cellule NK e le cellule Th1 lasciano l’intestino come parte della risposta immunitaria del corpo, il processo è mediato dai recettori S1PR5 e S1PR1. Il blocco farmacologico della migrazione delle cellule attraverso i recettori (che coinvolge S1PR1 nei linfociti Th1 o S1PR5 nelle cellule NK) imitava gli effetti degli antibiotici. Il blocco ha impedito l’espansione delle cellule NK e Th1 nel midollo osseo e ha causato una crescita accelerata delle metastasi ossee. L’afflusso di cellule NK e Th1 circolanti al sito del tumore è diretto dal ligando delle chemochine CXCL9, che è espresso dalle cellule del midollo osseo, e CXCR3, che è espresso dalle cellule NK e Th1. L’eliminazione globale di CXCR3 o la neutralizzazione degli anticorpi di CXCL9 ha ridotto la frequenza delle cellule tumorali NK e Th1 e ha aumentato la crescita del tumore. Questo studio indica fortemente che le modificazioni del microbioma indotte dagli antibiotici potrebbero avere conseguenze cliniche negative non solo con il melanoma, ma anche con altre malattie.

Ad esempio, le malattie infiammatorie intestinali, come la malattia di Crohn, possono portare a un aumento delle cellule Th17, che producono il numero di cellule nell’intestino, il TNF, che alla fine ha un impatto negativo sulla salute delle nostre ossa. Allo stesso modo, è stato visto che in un modello murino di menopausa chirurgica, livelli ridotti di estrogeni fanno sì che i metaboliti batterici passino più facilmente attraverso la barriera intestinale e iperattivino il sistema immunitario. Di conseguenza, il numero di cellule T che producono citochine intestinali e del midollo osseo aumenta, contribuendo in gran parte allo sviluppo della perdita ossea. Quindi c’è molto da rivedere sulle attuali vedute eziopatogenetiche dell’osteoporosi come semplice perdita ossea di calcio e vitamina D. Ma non è solo quello che succede alterando il microbiota. Lo sbilanciamento di questa comunità di naturali coinquilini è evoluzionisticamente troppo importante per non condizionare la quasi totalità di tutte le sfaccettature della salute umana.

Un nuovo studio condotto da ricercatori dell’Università di Chicago mostra che alcuni batteri commensali promuovono lo sviluppo della leucemia causata dal virus della leucemia murina, (MuLV) sopprimendo la risposta immunitaria antitumorale adattativa dell’animale. Quando nei topi sono presenti sia il virus che i batteri commensali, tre geni noti come regolatori immunitari negativi sono espressi di più o sovraregolati, il che a sua volta riduce la risposta immunitaria che altrimenti ucciderebbe le cellule tumorali. E’ ormai più di un secolo (1911) da quando per la prima volta è stato dimostrato che certi retrovirus possono causare tumori nell’uomo. Alcuni retrovirus cancerogeni, infatti, sembrano sfruttare i microbi intestinali per diffondersi e replicarsi. Ad esempio, in uno studio del 2011, Golovkina e il suo team hanno scoperto che un virus che causa tumori mammari nei topi dipende dai batteri intestinali, consentendo al virus di impedire alle risposte immunitarie di riconoscere ed eliminare le cellule infette.

Pertanto, i microbi aiutano il virus a replicarsi e, di conseguenza, i tumori si sviluppano e nel nuovo studio, i ricercatori volevano vedere se i batteri commensali influenzassero lo sviluppo di un cancro indotto da virus in un altro modo oltre ad aiutarne la replicazione. Hanno usato topi privi di germi nell’intestino (GF) che erano stati allevati in una struttura speciale in modo che non avessero microbi e topi privi di agenti patogeni specifici (SPF) che non hanno microbi patogeni che potrebbero causare malattie, ma hanno microbi commensali comuni, compresi i batteri che normalmente popolano l’intestino. I topi GF e SPF sono stati entrambi infettati dal virus della leucemia murina (MuLV). Mentre il virus ha infettato e replicato ugualmente bene in entrambi i tipi di topi, solo i topi SPF hanno sviluppato tumori ad alta frequenza. Il team ha eseguito una serie di esperimenti con topi immunodeficienti appositamente progettati, quindi privi del sistema immunitario adattativo.

Nell’ambiente privo di germi, questi topi hanno sviluppato tumori quando esposti al virus con la stessa frequenza dei topi SPF con sistema immunitario intatto. Quindi, la risposta immunitaria antitumorale veniva contrastata da microrganismi, che sono stati successivamente identificati come regolari batteri commensali. I ricercatori hanno quindi scoperto che i batteri commensali hanno indotto tre geni noti come regolatori immunitari negativi nei topi infetti. Questi geni normalmente agiscono per spegnere il sistema immunitario dopo che ha affrontato un agente patogeno, ma in questo caso hanno frenato una risposta immunitaria diretta contro le cellule tumorali. Due dei tre regolatori immunitari negativi sovraregolati, RNF128 e Serpinb9b, sono anche noti per essere indicatori di prognosi sfavorevole per alcuni tumori spontanei nell’uomo. La regolazione di Serpinb9b è mediata dal rilevamento dei batteri tramite il percorso cellulare fatto dalle proteine NOD1/NOD2/RIPK2.

Quindi questi dati rafforzano ulteriormente un concetto che deve ancora essere recepito a pieno e metabolizzato a dovere: qualsiasi maltrattamento che il microbiota subisce tramite la dieta, l’abuso di alcolici, il fumo di sigaretta, l’uso prolungato di farmaci, ritmi biologici disordinati e deviazioni emotive ripetute non resta impunito. E, con un po’ di buonsenso, non sarebbe neanche difficile da capire: portando rispetto agli ospiti, si porta rispetto verso sé stessi per cooperare ai fini della salute reciproca.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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