Si stima che le infezioni del tratto urinario (ITU) colpiscano circa 150 milioni di pazienti in tutto il mondo e si traducano in più di 7 miliardi di euro di spese sanitarie ogni anno. Il diabete è stato associato a infezioni delle vie urinarie difficili da trattare, con maggiore probabilità di recidiva e aumento della morbilità e mortalità. Le ITU nei pazienti diabetici sono considerate ITU complicate che rendono estremamente necessaria una terapia antimicrobica efficace. I fluorochinoloni e i β-lattamici sono scelte antimicrobiche empiriche comuni per i pazienti con ITU che richiedono il ricovero in ospedale. La prevalenza di Escherichia coli resistente ai fluorochinoloni da infezioni delle vie urinarie è in costante aumento; tuttavia, la ciprofloxacina e la levofloxacina vengono escrete principalmente attraverso le urine, quindi possono raggiungere concentrazioni molto elevate nelle urine in modo che questi agenti possano ancora essere efficaci contro le infezioni delle vie urinarie causate da ceppi resistenti ai fluorochinoloni. I fluorochinoloni sono stati anche associati a un aumento del rischio di variazioni glicemiche, in particolare di iperglicemia, nei pazienti con diabete.
I beta-lattamici sono considerati inferiori ai fluorochinoloni per il trattamento delle infezioni delle vie urinarie, nonostante la maggior parte delle prove provenga da contesti ambulatoriali. Nonostante l’importanza di selezionare la terapia più appropriata per i pazienti diabetici, ci sono prove limitate che suggeriscono quale regime antimicrobico empirico possa essere una scelta migliore per questi pazienti. Uno studio di coorte retrospettivo molto recente è stato condotto in un centro medico a Taiwan tra il 2016 e il 2018 con pazienti con diabete di tipo 2 e ricoverati in ospedale per UTI. Escherichia coli (61,07%) era il patogeno più comune. I tassi di resistenza dei patogeni alla levofloxacina erano del 28,52% e del 34,22%, mentre i tassi di resistenza di ceftazidima e cefepime erano rispettivamente del 21,81% e dell’11,41%. Un certo effetto con i suoi tassi di resistenza lo ha avuto anche la cefazolina. I β-lattamici empirici erano associati a un minor fallimento del trattamento rispetto ai fluorochinoloni. Dati gli alti tassi di resistenza in Europa, America e Asia del Pacifico, né i fluorochinoloni né i β-lattamici dovrebbero essere raccomandati come terapia empirica per questi pazienti.
In linea con il tasso di resistenza ai fluorochinoloni relativamente più alto rispetto ai tassi di resistenza ai β-lattamici, Gli scienziati hanno scoperto che i β-lattamici sono risultati associati a un tasso di fallimento del trattamento inferiore rispetto ai fluorochinoloni. Tuttavia, c’è una domanda che ha seguito per lungo tempo senza risposta gli infettivologi e gli urologi. E vero che le cattive regolazioni della glicemia e la glicosiuria, ovvero la presenza di glucosio nelle urine favorisce il lavoro dei batteri, ma quali sono i reali meccanismi dietro il fenomeno? I ricercatori del Karolinska Institutet in Svezia ora mostrano che il sistema immunitario delle persone con diabete ha livelli più bassi del peptide antimicrobico psoriasina, che compromette la barriera cellulare della vescica urinaria, aumentando quindi il rischio di infezioni del tratto urinario. I peptidi antimicrobici, parte della risposta immunitaria innata di prima linea, difendono l’urotelio dagli agenti patogeni e hanno il potenziale per diventare nuove terapie contro le UTI. Sono espressi da cellule epiteliali ed endoteliali e da cellule immunitarie come neutrofili.
Precedenti ricerche, inclusa la presente, hanno riportato l’impatto dei peptidi antimicrobici umani Catelicidina, HBD1, HBD2 e RNase7 nel tratto urinario. La maggior parte di questi AMP sono cationici (caricati positivamente) e attivi contro una vasta gamma di batteri gram-positivi e gram-negativi. La psoriasina peptidica antimicrobica, codificata dal gene S100A7, è membro della famiglia proteica S100 ed è stata rilevata nel tratto urinario. È noto principalmente per la sua elevata attività antibatterica contro E. coli, sequestrando lo zinco che limita la crescita di questa specie batterica. I ricercatori del Karolinska Institutet hanno ora studiato se i livelli di glucosio nelle persone con diabete (tipo 1, tipo 2 o prediabete) sono collegati alla psoriasina, un antibiotico endogeno che fa parte del sistema immunitario innato. Usando urina, cellule della vescica urinaria e campioni di siero nel sangue da pazienti, i ricercatori hanno analizzato i livelli di psoriasina e altri peptidi necessari per garantire che la mucosa della vescica rimanga intatta e protegga dall’infezione.
I risultati sono stati quindi verificati nei topi e nelle cellule della vescica urinaria con e senza infezione. Hanno quindi scoperto che elevate concentrazioni di glucosio riducono i livelli del peptide antimicrobico psoriasina, mentre l’insulina non ha alcun effetto. Le persone con diabete hanno livelli più bassi di psoriasina, che indeboliscono la funzione di barriera protettiva delle cellule e aumenta il rischio di infezione della vescica. E la radice del problema è proprio il glucosio stesso, ovvero lo stato di iperglicemia che caratterizza questi pazienti. Poiché è noto che le citochine regolano i peptidi antimicrobici, i ricercatori avevano ipotizzato che non solo la psoriasina, ma anche le citochine potrebbero essere compromesse dallo stato iperglicemico. In linea con ciò, le citochine pro-infiammatorie, IL1-beta e IL-6 sono state sottoregolate a livello di mRNA nelle cellule esfoliate nelle urine di pazienti con diabete. Inoltre, i livelli proteici di IL-1β e IL-6 erano più bassi e si trovavano nelle cellule ombrello superficiali nelle vesciche di topi diabetici, 24 ore dopo l’infezione da E. coli. È stato dimostrato che le espressioni di IL-6 e psoriasina dipendono l’una dall’altra in varie cellule.
I ricercatori hanno quindi ipotizzato che l’elevato tasso di glucosio avrebbe portato a livelli di IL-6 più bassi che potrebbero influenzare l’espressione della psoriasina. Ed invero, quando cellule ombrello vescicali in coltura simulante l’iperglicemia sono state trattate con IL-6 ricombinante, hanno cominciato ad esprimere più psoriasina, confermando l’interrelazione tra IL-6 e psoriasina anche durante l’iperglicemia. L’urotelio dei pazienti diabetici o comunque esposto all’iperglicemia ha anche livelli ridotti di occludina, una proteina delle giunzioni inter-cellulari che fa da “super-colla” fra le cellule delle barriere epiteliali. Inoltre, ha livelli alterati di MRC1, un recettore proteico (Mannose-like receptor) che condiziona l’adesione batterica alle pareti della vescica. Ciò potrebbe ulteriormente fa sì che le giunture cellulari si indeboliscano permettendo la permeazione batterica durante il diabete e favorire l’adesione batterica all’urotelio. Questo potrebbe anche essere il motivo per cui l’integrazione ricorrente con D-mannosio serva da protettiva contro le UTI: questo zucchero semplice ostacolo l’adesione batterica alle pareti vescicali ed in più ha il pregio di non condizionare la glicemia.
Il team degli scienziati è stato guidato dal professor Brauner, che in precedenza ha dimostrato che il trattamento con gli estrogeni ripristina la funzione protettiva delle cellule della vescica nell’uomo e nei topi, e quindi aiuta a regolare la risposta immunitaria ad un’infezione urinaria. I ricercatori hanno quindi testato come il trattamento con estrogeni influisce sulle cellule infette esposte ad alte concentrazioni di glucosio. Hanno scoperto che il trattamento ormonale ha aumentato i livelli di psoriasina e ridotto le popolazioni batteriche, indicando che il trattamento può avere un effetto anche tra i pazienti con diabete. L’ormone estrogeno non ha condizionato i livelli di IL1-beta, ma quelli della IL-6 e questa poi è quella che ha condizionato l’espressione della psoriasina. È stato anche dimostrato che il segnale del recettore degli estrogeni influenza l’espressione della psoriasina stessa. Pertanto, gli scienziati ritengono che l’estradiolo abbia un impatto sulla regolazione della risposta immunitaria vescicale locale. Il prossimo passo del team di ricerca è sondare più a fondo nei meccanismi sottostanti delle infezioni negli individui con diabete: l’obiettivo finale è applicare queste conoscenze per ridurre il rischio di infezione nella popolazione diabetica.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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Pubblicazioni scientifiche
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Dott. Gianfrancesco Cormaci
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