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Farmacologia e biomedicina contro il cancro cerebrale: così il sistema immunitario si riprogramma a dovere

Uno studio di Ludwig Cancer Research ha identificato una combinazione di tre farmaci esistenti che estende significativamente la sopravvivenza nei modelli murini di glioblastoma multiforme (GBM), un cancro al cervello. I ricercatori riferiscono come i farmaci utilizzati nella combinazione, un antidepressivo, un anticorpo che blocca il checkpoint immunitario e un analogo murino di un anticorpo monoclonale, che sinergizzano per scatenare risposte immunitarie contro il tumore. I ricercatori hanno esplorato in studi preclinici se le combinazioni di farmaci, che mirano a distinte proprietà di promozione della crescita dei tumori, potrebbero funzionare in sinergia per arrestare o invertire la progressione della malattia. Precedenti studi del team avevano dimostrato che l’antidepressivo triciclico imipramina, potrebbe essere utilizzato in combinazione con la ticlopidina (un farmaco anticoagulante) per iperattivare un processo noto come autofagia, in cui le cellule cannibalizzano le proprie proteine ​​cellulari per sostenere la loro crescita.

L’iperattivazione dell’autofagia da parte di questi farmaci ha moderatamente esteso la sopravvivenza dei topi con GBM. In questo studio, invece, i ricercatori hanno testato se un farmaco mirato a un fenomeno non correlato, i vasi sanguigni anormali dei tumori, utilizzato in combinazione con l’imipramina potrebbe migliorare ulteriormente i risultati. Hanno usato un analogo murino dell’anticorpo umano anti-VEGF bevacizumab, che è stato approvato come trattamento di seconda linea per GBM, sebbene non tanto per prolungare la sopravvivenza quanto per fornire sollievo ai pazienti alleviando l’edema causato dalla vascolarizzazione aberrante. Bevacizumab è noto per la quasi normalizzazione dei vasi sanguigni tumorali che perdono, le cui anomalie compromettono anche la chemioterapia e l’immunoterapia. I ricercatori hanno scoperto che la combinazione di imipramina e bevacizumab ha ritardato significativamente la progressione del tumore e ha aumentato i tempi di sopravvivenza nei topi con glioblastoma.

La combinazione, hanno scoperto, interrompe le difese immunitarie del tumore attraverso molteplici meccanismi, scatenando una potente risposta immunitaria antitumorale caratterizzata dal reclutamento di cellule T helper e citotossiche, che sono fondamentali per l’immunità antitumorale. Un analogo del bevacizumab specifico per l’uomo che prende di mira il fattore angiogenico VEGF nei topi ha dimostrato di rimodellare i vasi sanguigni del tumore in modi noti per promuovere l’infiltrazione dei linfociti T. Allo stesso tempo, l’iperattivazione dell’autofagia da parte dell’imipramina ha stimolato l’immunità antitumorale. Ma non è tutto: l’imipramina ha anche un effetto separato e imprevisto su un tipo di cellula immunitaria nota come macrofago, che si trova in gran numero nei glioblastomi. L’imipramina, a quanto pare, prende di mira anche una via di segnalazione biochimica che aiuta a mantenere i macrofagi nel cosiddetto stato “M2”, in cui supportano la crescita del tumore.

Negli ultimi anni, i neurotrasmettitori e i loro rispettivi recettori sono emersi come una componente importante del microambiente tumorale che contribuisce ai fenotipi maligni in una varietà di tumori. Dato il suo ruolo di antidepressivo, l’imipramina potrebbe influenzare i circuiti di segnalazione dei neurotrasmettitori all’interno della popolazione mieloide, promuovendo così risposte pro-infiammatorie nel GBM. Hanno quindi confrontato l’espressione di una serie di segnali neuronali, concentrandosi sui recettori per la dopamina, la serotonina, l’istamina e l’acetilcolina, nei macrofagi polarizzati M2 non trattati e trattati con imipramina. E hanno trovato che il recettore dell’istamina H1 (H1R) è significativamente sovraregolato nei macrofagi M2-simili rispetto ai macrofagi M1 e notevolmente downregolato in risposta al trattamento con imipramina. Collettivamente, l’imipramina riprogramma entrambi i sottotipi di macrofagi tumorali del glioma allontanandoli da un fenotipo immunosoppressivo M2-simile.

Il blocco di quel segnale con l’antidepressivo li ha riprogrammati in uno stato “M1” che supporta l’infiltrazione e l’uccisione delle cellule tumorali da parte delle cellule T. Tuttavia, sebbene questa combinazione di farmaci prolungasse la sopravvivenza, i suoi effetti non erano molto durevoli. Gli scienziati, tuttavia, hanno visto un’opportunità nel suo ricondizionamento del microambiente immunitario del tumore. Per sfruttare questa opportunità, hanno aggiunto al mix un anticorpo che blocca il checkpoint che amplifica le risposte immunitarie antitumorali. Tali trattamenti finora hanno fallito miseramente contro GBM negli esseri umani. Ma quando aggiunto alla combinazione bevacizumab-imipramina, un anticorpo anti-PD-L1 ha esteso significativamente la sopravvivenza dei topi. Il lato positivo dello studio di questa combinazione è che, poiché ciascuno di questi farmaci è già in uso clinico, non dovrebbero passare attraverso lo sviluppo farmacologico e i test di sicurezza che richiedono tempo per nuovi farmaci.

Per questo motivo, i ricercatori sperano che la terapia combinata che hanno identificato in questo studio possa essere testata relativamente presto negli studi clinici sui pazienti affetti da glioblastoma. In effetti, è già in corso la pianificazione di una sperimentazione pilota di fase I per valutare la combinazione dei farmaci.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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