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Antidepressivo ma non allucinogeno: anni di ricerca per emulare ed applicare gli psichedelici naturali

Quando qualcuno mangia un “funghetto magico”, il principio attivo psilocina, che è derivato dalla psilocibina, si lega strettamente ai recettori della serotonina 5-HT2A sulla superficie dei neuroni. Il recettore viene attivato a lungo, innescando una cascata di segnali chimici all’interno delle cellule. Queste cellule poi comunicano con altre cellule in tutto il cervello, mandando la persona in un lungo e strano viaggio allucinogeno per ore. Per coloro che sono resistenti al trattamento, le droghe psichedeliche possono alleviare immediatamente la depressione e l’effetto dura per molti mesi. La ketamina, usata in medicina come anestetico, è stata anche studiata come strumento contro la depressione grave. Nel 2019, la FDA ha approvato una sua versione prescrivibile chiamata esketamina (Spravato), somministrabile attraverso uno spray nasale. L’uso di questo farmaco richiede la supervisione di un medico ed è costoso. L’Ayahuasca, un infuso con due piante psicoattive, mostra anche effetti antidepressivi in ​​studi clinici non controllati. Uno dei suoi principi attivi è la N,N-dimetil-triptamina, nota anche come DMT.

Una classe di farmaci antidepressivi chiamati inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) modula la segnalazione della serotonina indirettamente e non allo stesso modo delle droghe psichedeliche. Gli SSRI aumentano anche i livelli di serotonina nelle cellule di tutto il corpo, che è probabilmente una delle ragioni per cui questi farmaci possono causare un’ampia serie di spiacevoli effetti collaterali. Sebbene gli SSRI portino all’immediato aumento della serotonina nel cervello, le persone che assumono questi farmaci in genere non riferiscono di aver sentito l’antidepressivo fino a settimane dopo. Sebbene illegali per uso ricreativo, le droghe psichedeliche si stanno dimostrando molto promettenti come trattamenti per la depressione e l’ansia gravi, nonché per la dipendenza da alcol e altre condizioni. Alcuni sostenitori e scienziati ritengono che il vero viaggio psichedelico – allucinazioni e profonde esperienze emotive – sia ciò che porta a effetti terapeutici di lunga durata. Altri scienziati ipotizzano che se il “viaggio” potesse essere eliminato da tali farmaci, allora potrebbero rimanere solo gli effetti terapeutici.

Queste affermazioni derivato dalle conoscenze decennali che gli scienziati hanno acquisito studiano gli analoghi della serotonina (gli psichedelici appunto), la loro interazione con i recettori cerebrali e i segnali cellulari derivanti. Considerato che anche la ketamina è una droga “ricreazionale” al di fuori degli impieghi medici, ha subìto anch’essa indagini molecolari. La ketamina è un anestetico e antagonista del recettore NMDA non competitivo, ma può alleviare rapidamente i sintomi depressivi dopo una singola iniezione a dosi subanestetiche. L’effetto antidepressivo della ketamina risulta da un’esplosione di glutammato, che stimola la via mTOR, portando a una maggiore plasticità sinaptica, che viene interrotta nei pazienti depressi. Similmente alla ketamina, la psilocibina induce un rapido effetto antidepressivo; ma a differenza della ketamina dura fino a 6 mesi dopo una singola somministrazione. Tali proprietà, come la ketamina, sono probabilmente mediate anche da livelli elevati di glutammato che stimolano la via mTOR, anche se sono state invocate interazioni o variazioni con altri neurotrasmettitori come dopamina e GABA.

I ricercatori dell’UNC-Chapel Hill, UC San Francisco, Yale, Duke e Stanford hanno compiuto un passo importante verso la risposta a questa domanda. Pubblicata su Nature, questa ricerca su modelli animali mostra che è possibile creare un composto che colpisce lo stesso obiettivo esatto delle droghe psichedeliche – i recettori 5-HT2A della serotonina sulla superficie di neuroni specifici – ma non provoca gli stessi effetti psichedelici quando somministrato ai topi. Il nuovo composto innesca la stessa azione antidepressiva che i ricercatori hanno da tempo osservato nei topi trattati con farmaci SSRI negli ultimi due decenni. C’è solo una differenza: l’azione antidepressiva del nuovo composto è stata immediata e di lunga durata dopo una sola dose. Gli scienziati stavano fondamentalmente conducendo un esperimento di chimica per vedere se potevano creare un composto per attivare 5-HT2A. Il composto è ora brevettato e concesso in licenza alla Onsero, un’azienda creata per mettere a punto i composti sperimentali prima che possano essere ulteriormente testati negli studi clinici.

Quindi, c’è di più che semplicemente aumentare i livelli di serotonina per curare la depressione. Gli SSRI causano cambiamenti nel cervello che portano ad un’azione antidepressiva; ma cosa accadrebbe se gli scienziati potessero creare un composto che colpisce selettivamente il recettore 5-HT2A, ma lo attiva in un modo che altera la chimica del cervello per curare la depressione ed evitando gli effetti collaterali associati agli SSRI?. L’intero progetto è durato sette anni, a partire da quando il laboratorio del Dr. Roth ha risolto la complessa struttura chimica dei recettori della serotonina, compreso la conformazione che hanno quando legano un composto psichedelico. Questo, da solo, ha richiesto anni ed è stato finanziato attraverso sovvenzioni dal National Institutes of Health. Nel 2020, la Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) del Dipartimento della Difesa ha finanziato il Dr. Roth e i suoi colleghi per 26 milioni di dollari per creare nuovi farmaci che trattano efficacemente e rapidamente la depressione, l’ansia e l’abuso di sostanze senza effetti collaterali importanti.

Lo sforzo ha coinvolto esperti di varie branche provenienti dall’Università di San Francisco, la Duke University, la Icahn School of Medicine at Mount Sinai e l’Università di Stanford. Un esperto di chimica combinatoria, Jonathan Ellman, PhD, Professore di Chimica e Professore di Farmacologia all’Università di Yale e il co-primo autore Danielle Confair, PhD, ora scienziato senior presso AstraZeneca, hanno condotto il lavoro allo sviluppo di una sequenza di reazioni che, con materiali di partenza diversi, potrebbero teoricamente portare alla creazione di miliardi di nuovi composti con strutture chimiche leggermente diverse. Per questo studio, Ellman e Confair si sono concentrati sulle reazioni chimiche per la sintesi delle tetraidro-piridine, che si trovano anche in natura e sono gli elementi costitutivi di base di molti composti, compresi dei farmaci. Quindi il laboratorio dell’UNC, guidato dal co-primo autore Kuglae Kim, PhD, ha selezionato e testato diversi composti reali per vedere come si legano ai recettori della serotonina nelle colture cellulari. Anche questa parte di lavoro ha richiesto anni.

In un laborioso processo che ha coinvolto varie tecniche sperimentali, inclusa la cristallografia a raggi X, gli scienziati hanno appreso più sfumature sulla relazione del composto con 5-HT2A. Alla fine hanno escogitato pochi composti abbastanza promettenti da poter essere testati in un modello murino, essenzialmente per vedere se i composti si legavano a 5-HT2A in vivo come in vitro. E tutto è stato una sorpresa: non solo il composto si legava al recettore della serotonina 5-HT2A, ma aveva la stessa azione antidepressiva della ketamina ma senza azione allucinogena. Sebbene i ricercatori non possano sapere con certezza se i topi non fossero depressi o allucinati, possono studiare l’effetto biologico nei topi e quindi osservare i comportamenti. Quando gli scienziati della Duke hanno somministrato ai topi il nuovo composto, hanno osservato la stessa azione antidepressiva senza la stessa azione della droga psicoattiva. Se questo farmaco o altri simili possono davvero fornire un effetto antidepressivo monodose di lunga durata per le persone con depressione resistente al trattamento, deve ancora essere determinato.

Ma questa ricerca prova che potrebbe essere possibile.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

Kaplan AL et al. Nature 2022 Sep 28 in press.

Mungo A, Hein M. Encephale. 2022; 48(4):455-461.

Popik P et al. Psychopharmacol. 2022; 239(6):1689.

Ling S, Ceban F et al. CNS Drugs 2022; 36(1):17-30.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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