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Gli alcaloidi naturali nel controllo della sclerosi multipla: quali sono le novità realisticamente promettenti?

L’armamentario terapeutico della sclerosi multipla è riuscito ad allargarsi nell’ultimo decennio, grazie all’avanzamento delle conoscenze biomolecolari sulla malattia. Nonostante non esista una cura definitiva, gli sforzi della ricerca sono costanti e si scopre periodicamente qualche nuova molecola da poter applicare alla cura di questa condizione. Fra le molecole potenzialmente da impiegare, però, non ci sono solo quelle sintetiche ma anche quelle di origine naturale. Esempi studiati per la sclerosi multipla sono stati i polifenoli vegetali, alcuni composti aromatici e glucosidici ed anche gli alcaloidi. Fra questi ultimi, recentemente ci sono state delle indagini interessanti su alcuni di essi, di grado tale che potrebbero farli considerare come potenziali rimedi futuri nella lotta alla sclerosi multipla. Oltre all’effetto antinfiammatorio, adesso, i ricercatori sono interessati ad un aspetto più importante della malattia: quello di limitare la funzione immunitaria e favorire nuovamente la rimielinizzazione delle lesioni nervose.

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Un alcaloide che potrebbe aiutare la rigenerazione delle cellule chiamate oligodendrociti, produttori della mielina, è la leonurina estratta da piante del genere Leonurus. È già nota per il suo effetto antinfiammatorio, ma questa piccola molecola simile alla capsaicina del peperoncino sembra avere più bersagli cellulari. Agisce sui recettori A del GABA e su quelli tipo 3 della serotonina (5-HTR3), il che spiega anche l’effetto anti-vomito posseduto dalla molecola. A parte l’effetto antinfiammatorio, studi molto recenti la vedono capace di condizionare il rimodellamento genetico cellulare (metilazione della cromatina), con meccanismo ancora poco chiaro.

Siccome il differenziamento cellulare è proprio regolato dalla metilazione del DNA e delle sue proteine annesse, questo alcaloide è stato indagato per capire se potesse esercitare questo effetto in vivo. Nel modello animale EAE della sclerosi multipla, effettivamente, la leonurina agisce sulla metilazione proteica, previene il reclutamento dei linfociti T e riduce l’espressione di citochine e chemochine infiammatorie in seno alle lesioni. In parallelo stimolerebbe i precursori della mielina a “svegliarsi” e ripopolare le lesioni attive (che diventano positive per il marker Ng2). Il percorso di sintesi di questo alcaloide è stato completato e non è molto complicato: questo potrebbe facilitare notevolmente la sua produzione farmaceutica una volta confermati i suoi effetti.

Un secondo alcaloide sotto indagine da alcuni anni è la matrina, un alcaloide derivato dalla radice di Sophora flavescens, che ha effetti antibatterici e antinfiammatori nella pratica clinica, soprattutto della medicina tradizionale cinese, oltre che nel trattamento dell’epatite B e C. È stato precedentemente riferito che la matrina ha ridotto la gravità clinica dell’EAE, inibito produzione di citochine e chemochine infiammatorie, ha indotto citochine antinfiammatorie come IL-4 e IL-10 e ha promosso la rigenerazione delle guaine mieliniche danneggiate, inibendo il percorso di rigenerazione dei nervi indotto da Nogo-A. Attraverso complicate tecniche di genomica, è stato possibile dimostrare che il trattamento di topi EAE con matrina altera l’espressione genica delle cellule della lesione.

Spuntano così proteine correlate all’adesione cellulare (annessina-A1), alla rigenerazione dei vasi sanguigni (angiogenina), alla rigenerazione cellulare (recettore c-Mer) e al metabolismo dei grassi (recettore PPAR-gamma e proteina FABP7). Questo indicherebbe che, a parte l’effetto antinfiammatorio, questo alcaloide effettivamente cerca di indurre il sistema biologico danneggiato a tentativi di riparazione. Insieme alla sua capacità di indurre la sintesi di citochine antinfiammatorie, ciò ne fa un attraente candidato terapeutico. Anche perché, come la leonurina, esso è semplice da sintetizzare in laboratorio e la sua farmacocinetica è già conosciuta.

Un’ultima possibilità molto recente proviene da fiori del genere Narcissus, in particolare da una varietà usata nella medicina tradizionale cinese, il Narcissus tazetta, che è noto per avere proprietà antivirali e d anticancro. Esso contiene diversi princìpi attivi fra cui un alcaloide chiamato pseudolicorina, che è affine alla narciclasina già conosciuta per le sue proprietà antitumorali. L’interesse per questo alcaloide nel contesto della sclerosi multipla deriva dal fatto che studi iniziali indicarono che aveva proprietà immuno-modulatorie sebbene con meccanismo poco chiaro. Uno studio pubblicato proprio quest’anno ha decifrato parte delle sue azioni molecolari di questa sostanza, rivelando che essa non uccide le cellule immunitarie.

Con sorpresa, essa impedisce la loro replicazione e che nuove cellule immunitarie prodotte dal midollo osseo migrino dalla loro “nicchia” di casa fino a dentro il sistema nervoso centrale. Sarebbe questo il meccanismo principale con cui la pseudolicorina attenua il quadro SM-simile nei topi modello EAE. Essa interferisce anche con la maturazione dei linfociti Th17 coinvolti nell’autoimmunità, un tipo cellulare che produce IL-17A ed interferone, aggravando il quadro clinico della malattia. Il meccanismo sembra risiedere nel condizionamento della via cellulare JAK-STAT, che è deputata alla maturazione, replicazione e alla sintesi di molte citochine da parte delle cellule immunitarie.

Le possibilità di allargare l’armamentario farmacologico contro la sclerosi multipla, dunque, è reale ed anche la Natura può venire in aiuto. Purtroppo fra la teoria del laboratorio e la pratica clinica non c’è corrispondenza nella maggior parte dei casi; e bisogna fare appello alla fortuna che una molecola “leader” abbia tutti i requisiti di efficacia clinica (e soprattutto sicurezza) tali sia da evitare “un buco nell’acqua” e rischiare che in vivo perda efficacia o risulti poi più dannosa che altro.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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