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Anticoagulanti ed antiaggreganti piastrinici: una rassegna di base per sapere cosa sono e come si usano

I farmaci anticoagulanti sono farmaci capaci di ostacolare la coagulazione del sangue. Vista la loro azione terapeutica, questi farmaci vengono utilizzati per prevenire la formazione di trombi e per ostacolare l’accrescimento di quelli che si sono già formati. Hanno vasta applicazione nel contesto della prevenzione degli accidenti cardio- e cerebro-vascolari in soggetti cardiopatici, con impianto di valvole meccaniche, con fibrillazioni atriale o ventricolare, trombofilìa da cause mediche, embolia polmonare, angina instabile e prevenzione degli eventi coronarici acuti e dei secondi eventi post-infarto o post-ictus. A differenza degli antiaggreganti piastrinici che agiscono sull’aggregazione delle piastrine, i farmaci anticoagulanti interferiscono con il processo della coagulazione andando ad agire sui cofattori e sui fattori della coagulazione la cui attivazione porta alla formazione di una rete di fibrina che intrappola le cellule sanguigne formando così il coagulo.

I farmaci anticoagulanti attualmente impiegati in clinica vengono somministrati attraverso via orale o parenterale si possono suddividere in base alla loro natura chimica ed al meccanismo d’azione in quattro gruppi: cumarinici orali, eparinici parenterali, inibitori del fattore Xa e inbitori del fattore IIa. Non si parlerà dei derivati cumarinici per varie ragioni, principalmente perché sono storicamente i più vecchi e perché, date le innovazioni date dai nuovi inibitori della coagulazione, in paragone sono tra i meno maneggevoli. Invece, gli eparinici sono abbastanza maneggevoli, hanno pochissimi effetti collaterali e, a parte la gestione nei reparti ospedalieri, sono facilmente gestibili anche dal paziente per trattamento domiciliare. I più noti e prescritti sono la nadroparina (Seleparina, Fraxiprina), l’enoxaparina (Clexane) e la parnaparina (Fluxum), tutti somministrabili per via sottocute generalmente sulla regione addominale. Più che eparina, essi sono suoi frammenti a basso peso molecolare ma con lo stesso potere della molecola madre.

Essendo appunto diverse dall’eparina originale, essi sono una miscela di polisaccaridi solforati (carica elettrica negativa) che possono condizionare più di un bersaglio interno. Perciò, la correlazione fra dosaggio in milligrammi ed effetto anticoagulante prodotto da quello stesso dosaggio è limitata e non sempre veritiera. Ecco perché si preferisce il dosaggio ad Unità Internazionali (UI), cioè le unità di misura della quantità di un farmaco basate sulla sua attività biologica. In certi soggetti gli eparinici possono causare facilità al sanguinamento, comparsa di ematomi ai minimi urti, sanguinamento urinario (specie nei pazienti cateterizzati) e trombopenia (calo piastrinico), nonché intolleranze che si possono manifestare con eritemi cutanei, reazioni di tipo dermatitico. Ecco perché in questi casi si usa il fondaparinux (Arixtra), che è un penta-saccaride artificiale che non causa reazioni esagerate proprio perché si basa sulla struttura attiva “core” dell’eparina che è fatta di cinque unità zuccherine.

Gli inibitori del fattore Xa sono una classe nuova di anticoagulanti molto maneggevoli, che vengono somministrati per bocca ed esercitano la loro azione agendo direttamente su questo fattore della coagulazione. Fra i principi attivi dotati di questa azione anticoagulante utilizzati in terapia, ci sono: l’apixaban (Eliquis), il rivaroxaban (Xarelto) e l’edoxaban (Lixiana). Sono ormai ampiamente utilizzati nella pratica clinica e c’è la tendenza ad usarli al posto dei tradizionali cumarinici. Secondo delle previsioni fatte da case farmaceutiche, gli “xabans” tra meno di un decennio faranno diventare i cumarinici molecole “storiche” della cardiologia. A differenza di questi, infatti, la loro somministrazione è giornaliera ma indipendente dall’indice INR usato per calcolare la tendenza al sanguinamento e che richiede frequenti prelievi ematici per la sua determinazione. Anche questo gruppo di farmaci può dare alcuni problemi legati alla coagulazione (ematomi e disturbi cutanei), ma con una frequenza molto più bassa dei derivati eparinici.

Una cosa interessante è che le eparine a basso peso molecolare incrementano l’attività dell’antitrombina III soprattutto nei confronti del fattore della coagulazione Xa, ma non nei confronti del fattore IIa, o comunque ne incrementano l’attività in maniera ridotta e non significativa dal punto di vista clinico. Pertanto, nonostante il meccanismo d’azione sia analogo a quello dell’eparina standard, gli eparinici a basso peso molecolare sono più selettivi per il fattore Xa. L’ultima classe di anticoagulanti, infine, sono gli inibitori diretti del fattore IIa. Essi agiscono direttamente su quest’ultimo, legandolo ed ostacolandone l’azione. Essi sono la bilivarudina (Angiox), l’argatroban (Novastan) ed il dabigatran (Pradaxa). Nel processo di coagulazione, la trombina scinde il fibrinogeno in monomeri di fibrina e converte il fattore di coagulazione XIII in fattore di coagulazione XIIIa che, a sua volta, favorisce la formazione della rete di fibrina che origina il coagulo. Quindi questi farmaci ostacolano solamente le fasi finali della cascata coagulativa.

Gli anticoagulanti inibitori diretti del fattore Xa (o xabans) e del fattore IIa (trombina attiva) dabigatran appartengono al gruppo dei cosiddetti Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO). Essi trovano impiego nella prevenzione della genesi di trombi (soprattutto venosi) in pazienti con diatesi trombofiliche, con varicosi importanti degli arti inferiori a forte rischio trombotico, in pazienti predisposti ad occlusione coronarica, del circolo cerebrale (ischemie o ictus) o polmonare (embolie) e con postumi di grande chirurgica cardiaca. Seppur molto più maneggevoli dei cumarinici, queste due classi di farmaci hanno delle limitazioni di impiego. Innanzitutto la gravidanza, dove qualsiasi intervento volto alla scoagulazione generalizzata è sconsigliato per possibili ripercussioni sulla placenta. In secondo caso, in presenza di disturbi epatici e dimostrata sensibilità alla singola molecola, è bene essere cauti e discuterne col medico di condotta o lo specialista cardiologo.

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Anche gli antiaggreganti piastrinici servono ad impedire la formazione di trombi sanguigni, ma le loro modalità di azione sono diverse dai farmaci precedenti. Come questi, anch’essi trovano impiego nella prevenzione di tromboembolie, tromboflebiti, occlusione coronarica, infarto acuto e ictus cerebrale. A differenza di bersagli molecolari presenti nel circolo sanguigno, gli antiaggreganti agiscono direttamente sulle piastrine. Il più noto di tutti è l’acido acetil-salicilico o aspirina, usata a dosaggio cardiologico giornaliero (100mg; Cardioaspirina). Prende quindi di mira l’enzima ciclo-ossigenasi I (COX-1) dentro le piastrine. Analogo effetto hanno il triflusal (irreversibile come l’aspirina) e l’indobufene (inibitore reversibile), ma non trovano molta applicazione pratica.

Gli inibitori della fosfodiesterasi III dei nucleotidi ciclici sono un’altra classe di antiaggreganti ancora usata nella pratica clinica. Il suo rappresentante maggiore è il dipiridamolo (Persantin). A parte l’uso generalizzato nella prevenzione delle complicanze cardiovascolari, esso è usato come terapia aggiuntiva per i pazienti che hanno subìto trapianto di valvole cardiache, ma mai in caso di presenza di scompenso cardiaco cronico. Fino ad una decina di anni fa, era usato in associazione con l’aspirina (Aggrenox) per la prevenzione dell’ictus minore e degli attacchi ischemici cerebrali transitori (TIA). L’altro rappresentante di questo gruppo è il cilostazolo che ha una indicazione esclusiva per la “claudicatio intermittens” degli arti inferiori.

Dopo questi, che rappresentano le categorie farmacologiche più vecchie, sono comparsi gli inibitori dell’enzima trombossano sintasi, un enzima piastrinico che in modo simile alla ciclo-ossigenasi converte l’acido arachidonico non in prostaglandine, ma nei trombossani. Fra questi, il derivato A2 (TxA2) è quello con proprietà vasocostrittori e aggreganti delle piastrine. Intendendo colpire il sistema in toto, gli scienziati hanno elaborato un inibitore simultaneo di questo enzima e del recettore del suo prodotto (il TxAR1), la picotamide. E’ una antiaggregante orale ma non trova ormai molto impiego, sebbene gli unici effetti collaterali siano a carico dell’apparato gastro-intestinale (nausea e/o diarrea). Altri due membri di questa categoria sono il dazmegrel e il terutroban.

Un’aggiuntiva categoria di antiaggreganti sono gli inibitori del recettore GPIIb/IIIa, che hanno però esclusivo impiego endovenoso ed in ambito nosocomiale. La glicoproteina GP IIb/IIIa è localizzata sulle piastrine ed il suo substrato naturale è il fibrinogeno. Quest’ultimo è un’altra glicoproteina che funge da “ponte di collegamento” fra due piastrine attraverso legami con i recettori GP IIb/IIIa. Gli antagonisti di GP IIb/IIIa, pertanto, legandosi al recettore (in modo reversibile), impediscono il legame con il fibrinogeno ostacolando di conseguenza l’aggregazione piastrinica. I primi inibitori erano di natura peptidica, poiché cercavano di simulare la struttura del sito attivo del recettore, e quindi costruire un derivato che potesse fungere da antagonista era l’obiettivo più logico. Ecco che così nacque l’eptifibatide; in seguito sono stati costruiti derivati non peptidici, il cui rappresentante capostipite è il tirofiban. Di seguito sono stati sintetizzati lo xemilofiban ed il lamifiban, che hanno affinità e selettività maggiori del precedente.

Accanto ad essi c’è l’abciximab, un anticorpo monoclonale, che a differenza dei farmaci è un antagonista completo del recettore GPIIb/IIIa. Oltre trovare impiego nella prevenzione dell’infarto del miocardio in pazienti con angina instabile, si usa anche nella prevenzione delle complicanze cardiache di tipo ischemico in pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica per via percutanea. Può venire somministrato in fase di pre-intervento chirurgico per evitare la formazione di trombi bianchi e occasionalmente serve anche in corso di ischemia cardiaca acuta. Prima di questo, il paziente deve essere sottoposto ad indagini di base per evitare che esso abbia situazioni per cui il farmaco è controindicato, ovvero: ipercalcemia, angioedema, bradicardia e ipotensione. Si deve, inoltre, essere sicuri che il paziente non abbia tendenza all’emorragia, poiché uno degli effetti collaterali più pericolosi del farmaco è il calo piastrinico.

Altro gruppo di farmaci antiaggreganti è quello rappresentato da un solo capostipite, il vorapaxar, che funge da inibitore diretto del recettore PAR-1 (Protease-Activated Receptor) della trombina attiva. Il vorapaxar mostra diverse caratteristiche favorevoli in quanto è biodisponibile quasi al 100%, è rapidamente attivo entro 1-2 ore dall’ingestione, viene dosato quotidianamente a causa della sua lunga emivita e viene eliminato a livello epatico. Pertanto, non è necessario dosare o escludere per via renale i pazienti con disfunzione renale. Non cambia il tempo di trombina, il tempo di tromboplastina parziale attivata e neppure il tempo di sanguinamento. È stato studiato in più di 40.000 pazienti con aterosclerosi sintomatica in studi sugli esiti a lungo termine ed è stato ben tollerato senza gravi effetti avversi, oltre alla solita tendenza al sanguinamento che ci si aspetta con una terapia antitrombotica.

Infine, si accenna agli antagonisti dei recettori purinergici delle piastrine, soprattutto del recettore P2Y12, il cui ligando naturale è l’ADP derivato dai granuli piastrinici quando avvengono le prime fasi dell’aggregazione indotta da trombossano, collagene ed altri pro-coagulanti. I due inibitori più conosciuti sono la ticlopidina ed il clopidogrel. Ma dato che l’ADP è stato riconosciuto il ligando naturale di questo recettore, sono stati sintetizzati anche analoghi più specifici come il ticagrelor ed il cangrelor. Questi farmaci agiscono rallentando o bloccando l’adesione delle piastrine alle pareti dei vasi sanguigni o ai tessuti danneggiati (traumi, fratture interne con lesioni vascolari, ecc.). Trova indicazione anche nelle angioplastiche e nelle rivascolarizzazioni dopo occlusione coronarica. Dagli studi clinici condotti sinora, Il trattamento con cangrelor, rispetto a clopidogrel, ha ridotto questi eventi ischemici precoci senza aumentare l’incidenza di eventi emorragici gravi precoci o tardivi osservati con altre terapie endovenose, come gli inibitori della GPIIb/IIIa.

La riduzione assoluta del rischio osservata nei primi studi con GPI era simile all’aumento assoluto del rischio di eventi emorragici maggiori. Inoltre, poiché cangrelor è disponibile in una formulazione endovenosa immediatamente attiva, l’inibizione piastrinica è più consistente rispetto al clopidogrel. I dati emersi dallo studio clinico CHAMPION PHOENIX dimostrano che le riduzioni degli eventi ischemici con cangrelor corrispondevano al tempo in cui i pazienti venivano trattati con cangrelor. Da 2 ore in poi, un periodo di tempo in cui il 70% dei pazienti randomizzati a cangrelor era già passato al clopidogrel orale, le probabilità di eventi ischemici erano simili nei pazienti che potevano essere trattati con cangrelor o clopidogrel. Questi dati supportano anche l’ipotesi che un’efficace strategia antipiastrinica riduca gli eventi trombotici nei pazienti sottoposti a PCI. Inoltre, supporta i risultati precedenti di un aumento del rischio di eventi ischemici nel primo periodo di tempo intorno alla PCI stessa.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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