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Le comuni infezioni virali che aprono la porta del Crohn: genetica si, ma anche questione di suscettibilità controllata

Un nuovo studio potrebbe aver risolto un mistero che circonda la malattia di Crohn, in cui le difese immunitarie destinate ad attaccare i microbi invasori prendono invece di mira erroneamente il tratto digestivo del corpo. La perdita delle cellule di Paneth e dei loro granuli antimicrobici compromette la barriera epiteliale intestinale ed è associata al morbo di Crohn. Le cellule linfoidi non classiche, generalmente denominate linfociti intraepiteliali (IEL), intercalano l’epitelio intestinale. Questa posizione anatomica li ha implicati come difensori di prima linea nella resistenza alle infezioni. Il norovirus, un’infezione comune che provoca vomito e diarrea, è uno dei numerosi virus e batteri che si ritiene possano scatenare l’insorgenza della malattia nelle persone con malattia di Crohn, ma non si sa ancora bene perché. Un indizio è emerso da studi passati che hanno scoperto che alcune mutazioni genetiche si trovano nella maggior parte delle persone con questa condizione. Questa mutazione rende le cellule del rivestimento dell’intestino più vulnerabili ai danni.

Tutto è cambiato con la conoscenza che un paio di miliardi di persone in tutto il mondo hanno la stessa mutazione genetica che conferisce il rischio, ma solo diversi milioni sviluppano la malattia. La nuova ricerca condotta sia nei topi che nel tessuto umano ha rivelato per la prima volta che negli individui sani, le cellule immunitarie chiamate linfociti Tγδ secernono una proteina chiamata inibitore 5 dell’apoptosi (API5/FIF), che segnala al sistema immunitario di fermare l’attacco alle cellule di rivestimento dell’intestino. Questa proteina aggiunge un ulteriore livello di protezione contro i danni immunitari, quindi anche quelli con la mutazione possono avere un intestino sano. Tuttavia, i ricercatori hanno anche scoperto che l’infezione da norovirus blocca la secrezione dei linfociti T di API5 nei topi allevati per avere una forma di Crohn, uccidendo le cellule della muscosa intestinale. I dati ottenuti supportano la teoria secondo cui API5 protegge la maggior parte delle persone con la mutazione contro la malattia fino a quando un secondo fattore scatenante, come l’infezione da norovirus, spinge alcune persone oltre la soglia della malattia.

In esperimenti incentrati su topi geneticamente modificati per avere la mutazione legata al morbo di Crohn negli esseri umani, i topi che hanno ricevuto un’iniezione di API5 sono sopravvissuti, mentre metà del gruppo non trattato è morto. Ciò ha confermato l’idea che la proteina protegga le cellule intestinali. Nel tessuto umano, i ricercatori hanno scoperto che quelli con malattia di Crohn avevano tra 5 e 10 volte meno cellule T che producono API5 nel loro tessuto intestinale rispetto a quelli senza la malattia. In un’altra serie di esperimenti, i ricercatori hanno creato strutture simili a organi da tessuti raccolti da esseri umani che sono risultati positivi alla mutazione. Quindi, il team di ricerca ha inserito l’API5 in questi “mini budelli” e ha scoperto che questo trattamento proteggeva le cellule del rivestimento dell’intestino. Più tecnicamente, questo subset di cellule T ha promosso la vitalità delle cellule Paneth carenti nel gene ATG16L1 di suscettibilità alla malattia di Crohn. Inoltre, l’aggiunta di queste cellule T che producono API5 ha protetto anche la mucosa intestinale.

Ciò ha suggerito che quando il norovirus infetta quelli con una capacità indebolita di produrre l’inibitore dell’apoptosi 5, fa pendere l’equilibrio verso una malattia autoimmune conclamata. Un modo in cui API5 potrebbe essere implicato nel fenomeno potrebbe essere quello del segnale TLR4: è stato recentemente visto che questo recettore cellulare viene attivato da API5 in cellule presentanti l’antigene (APC) sia in ambiente murino che umano. Oltre all’LPS batterico, i recettori TLR4 possono riconoscere frammenti virali o subunità proteiche e alcuni suoi agonisti non convenzionali (NeoAGEX) possono contrastare l’infezione da norovirus come dimostrato nei topi. Questo apre una strada alternativa per prevenire o invertire l’insorgenza della malattia di Crohn senza ricorrere agli immunosoppressori. Le attuali terapie basate su farmaci soppressori, corticosteroidi o anticorpi monoclonali che sopprimono in modo non specifico il sistema immunitario, mettono i pazienti ad alto rischio di infezioni secondarie e spesso diventano meno efficaci entro 1-2 anni dall’uso.

Il team di ricerca ritiene che lo sviluppo di un metodo di trattamento mirato all’API5 potrebbe evitare questi problemi. Tuttavia, il co-autore senior e microbiologo Dr. Ken Cadwell, PhD, avverte che mentre gli autori dello studio hanno derivato la proteina API5 dal tessuto umano piuttosto che dai roditori, non è chiaro se il trattamento di iniezione possa essere somministrato in sicurezza nell’uomo. Il team di ricerca prevede quindi di esplorare gli effetti a lungo termine delle iniezioni di API5 per capire meglio se il potenziale trattamento può gestire efficacemente la malattia di Crohn, che può infiammarsi ripetutamente per un lungo periodo.

  • A cura del Dott. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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