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Nuove terapie per l’asma: alla scoperta del farmaco giusto che non sopprime le risposte immunitarie

L’asma allergico è caratterizzato da un’aumentata infiammazione di tipo 2 (T2), che coinvolge un sottoinsieme di cellule T chiamate cellule T helper (Th) 2. Le cellule Th2 producono citochine che svolgono ruoli importanti sia nelle normali difese immunitarie, sia nell’infiammazione che causa malattie che si verificano nel posto e nella quantità sbagliati. Nell’asma allergico, le citochine promuovono la produzione di un tipo di anticorpo chiamato IgE e il reclutamento nei polmoni di cellule immunitarie che causano infiammazione chiamate eosinofili, i segni distintivi della malattia. Il blocco dell’azione dei segnali del calcio nelle cellule immunitarie sopprime la forma più comune di asma, ma senza compromettere le difese dell’organismo contro i virus dell’influenza, rileva un nuovo studio.

Ciò è sorprendente poiché uno dei principali meccanismi di regolazione nelle cellule immunitarie per indurre risposte e sintesi di citochine è la via della calcineurina. La calcineurina è una proteina fosfatasi attiva dal complesso calcio-calmodulina (Ca4-CAM) che defosforila (attivando così) il fattore di trascrizione NF-ATc. Questo, a sua volta, consentirà la sintesi dell’interleuchina-2 (IL-2) insieme ad altre proteine ​​immunitarie. Ma il calcio all’interno delle cellule ha origini multiple. Ci sono depositi interni principalmente rappresentati dal reticolo endoplasmatico, che sono attivati ​​dai fosfo-inositoli nonostante il canale del recettore gigante IP3R. Tuttavia, la membrana cellulare possiede diversi tipi di canali del calcio che possono essere attivati ​​su stimolazione elettrica, segnali dipendenti dal recettore e persino deformazione meccanica.

Eseguiti dai ricercatori della NYU Grossman School of Medicine, gli esperimenti hanno dimostrato che la rimozione del gene per un canale del calcio, in particolare il canale del calcio attivato dal rilascio del calcio (CRAC) costituito dalle proteine ​​ORAI1, riduceva completamente l’infiammazione asmatica nei polmoni dei topi causata da acari della polvere domestici, una causa comune di asma allergico. Il blocco dei segnali inviati attraverso questo canale con un nuovo farmaco sperimentale, chiamato inibitore del canale CRAC, ha avuto un effetto simile. Quando attivati ​​da virus o antigeni, i linfociti T aprono canali nelle loro membrane esterne, permettendo al calcio di entrare per attivare le vie di segnalazione che controllano la divisione cellulare e la secrezione di molecole di citochine.

Il lavoro precedente aveva scoperto che i canali CRAC nelle cellule T regolano la loro capacità di moltiplicarsi in eserciti di cellule progettate per combattere le infezioni causate da virus e altri agenti patogeni. In quest’ultima ricerca, il nuovo studio ha dimostrato che l’inibitore del canale CRAC riduce l’asma allergico e l’accumulo di muco nei topi senza sabotare la capacità del loro sistema immunitario di combattere l’influenza, una delle principali preoccupazioni dei ricercatori. Nel nuovo studio, il team ha scoperto che l’eliminazione genetica di ORAI1 nelle cellule T, o il trattamento dei topi con l’inibitore CM4620, ha totalmente soppresso l’infiammazione delle vie aeree Th2 in risposta agli allergeni degli acari della polvere.

CM4620 è adesso in fase di sviluppo da parte della società CalciMedica, che ha collaborato con la NYU Langone, ed è in sperimentazione clinica di fase 2 per l’infiammazione polmonare associata a COVID-19 e la pancreatite acuta. Il trattamento con CM4620 ha ridotto significativamente l’infiammazione delle vie aeree rispetto a una sostanza di controllo inattiva, con i topi trattati che mostravano anche livelli molto più bassi di cellule Th2.In poche parole, senza che il calcio entri attraverso i canali CRAC, le cellule T non sono in grado di diventare cellule Th2 e produrre le citochine che causano l’asma allergico. Al contrario, la delezione del gene ORAI1, o l’interferenza con la funzione del canale CRAC nei linfociti T tramite il farmaco in studio, non ha ostacolato l’immunità antivirale guidata dai linfociti T, poiché l’infiammazione polmonare e le risposte immunitarie erano simili nei topi con e senza ORAI1.

Stefan Feske, MD, autore senior dello studio del Dipartimento di Patologia della NYU Langone Health, ha concluso: “Il nostro studio fornisce prove che l’infiammazione delle vie aeree mediata da cellule Th2 è più dipendente dai canali CRAC rispetto agli effetti antivirali mediati dai linfociti T nel polmone. Pertanto, una nuova classe di farmaci che prendono di mira i canali CRAC può essere utilizzata in sicurezza per contrastare l’asma allergico, senza creare vulnerabilità alle infezioni. L’applicazione sistemica di un bloccante dei canali CRAC ha soppresso specificamente l’infiammazione delle vie aeree in risposta all’esposizione agli allergeni. Ciò suggerisce che questo approccio terapeutico futuro per le malattie allergiche delle vie aeree possa essere promettente”.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Wang YH et al. Sci Advances 2022 Oct 7; 8(40):eabn6552.

Wang L et al. J Gen Physiol. 2022; 154(10):e202213104.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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