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PU.re le cellule staminali invecchiano. Ma non tutte allo stesso modo, grazie all’epigenetica in posTAZione

Un sistema immunitario ben funzionante è essenziale per la protezione contro le infezioni. Tuttavia, con l’aumentare dell’età, il funzionamento del sistema immunitario diminuisce, anche a causa del danno correlato all’età nelle cellule staminali ematopoietiche (del sangue). Il nostro sangue viene costantemente rigenerato dalle cellule staminali ematopoietiche (HSC). Con l’avanzare dell’età, tuttavia, queste cellule staminali del sangue subiscono una perdita di funzione e il loro potenziale rigenerativo diminuisce. Nelle persone anziane c’è un altro problema con la formazione del sangue (ematopoiesi): formano meno linfociti (cellule del sistema immunitario), quindi spesso non sono più in grado di far fronte altrettanto bene alle infezioni e di solito non mostrano una risposta immunitaria molto efficace dopo una vaccinazione. Ci sono già numerose indicazioni che queste carenze associate alla vecchiaia derivano principalmente da danni legati all’età nelle cellule staminali del sangue.

I ricercatori del Leibniz Institute on Aging – Fritz Lipmann Institute di Jena, in Germania, hanno ora scoperto come il co-attivatore della via di segnalazione cellulare Hippo, la proteina TAZ, può proteggere le cellule staminali ematopoietiche dall’invecchiamento e quindi prevenirne la perdita di funzione. Inoltre, le cellule staminali ematopoietiche invecchiano in modo molto eterogeneo. Oltre alle cellule vecchie, si possono trovare anche cellule “giovani” quando il meccanismo protettivo ha funzionato efficacemente. Il corpo adulto sostituisce miliardi di cellule ogni giorno; in questo processo, le cellule esistenti vengono continuamente sostituite da nuove cellule. La via di segnalazione Hippo svolge un ruolo centrale nella rigenerazione dei tessuti, ma anche nello sviluppo del cancro. Controlla la divisione cellulare in organi e tessuti e assicura che assumano e mantengano la giusta dimensione e forma. Protegge anche le cellule del corpo da qualche tipo di stress cellulare.

Molti geni nella via di segnalazione Hippo sono anche sovraregolati nella vecchiaia, ma finora si sa poco sul ruolo che questi processi svolgono nel regolare invecchiamento. La via di segnalazione Hippo inibisce l’attività di proteine ​​come YAP e TAZ. Queste sono proteine ​​che controllano la trascrizione da DNA ad RNA messaggero (mRNA). Studi recenti hanno dimostrato che YAP e TAZ sono essenziali anche per la rigenerazione dei tessuti nell’intestino o nel fegato, aiutando le cellule a far fronte meglio allo stress da danno tissutale riprogrammandole in uno stato più primitivo. Adesso un team congiunto del Leibniz Institute on Aging, Jena University Hospital in Germania, Università di Harvard a Cambridge, Massachusetts; e ERIBA a Groningen, nei Paesi Bassi, hanno utilizzato nuovi metodi analitici a livello di singola cellula per indagare più in dettaglio cosa accade durante il processo di invecchiamento nelle cellule staminali ematopoietiche e quale ruolo svolge la proteina TAZ in questo processo.

Nelle cellule dei vecchi topi, la proteina TAZ è stata indotta più fortemente come co-attivatore della via Hippo e diverse centinaia di geni sono stati sovraregolati. Il cambiamento più sorprendente legato all’invecchiamento si è verificato nel gene Clca3a1. È interessante notare che il prodotto genico CLCA3A1 è una proteina che si trova sulla superficie delle cellule e indotta dalla proteina TAZ. Utilizzando anticorpi contro CLCA3A1, il team di ricerca è riuscito a identificare una specifica popolazione di cellule che esprimono livelli alti o bassi di CLCA3A1. Cono speciali metodi unicellulari, UniRNA-Seq o ATAC-Seq unicellulare, è stato anche possibile monitorare in vivo l’attività TAZ in ogni singola cellula. I ricercatori così hanno scoperto che le cellule staminali del sangue non invecchiano in modo uniforme, ma in modo molto eterogeneo con popolazioni miste. E’ stato così possibile isolare sottopopolazioni da vecchi topi in cui le cellule erano prevalentemente vecchie, ed altre in cui le cellule erano in uno stato “simile alla giovinezza”.

Il pattern di espressione genica di queste cellule tendeva anche ad assomigliare a quello delle staminali ematopoietiche giovani. Questa è un’indicazione che TAZ può in una certa misura contrastare la graduale perdita della funzione delle cellule staminali e proteggere le cellule staminali del sangue ringiovanendole. Di conseguenza, la downregulation genetica di TAZ nelle vecchie staminali ha comportato un drastico fallimento nel ripristinare il sistema sanguigno al momento del loro trapianto. Durante l’invecchiamento le cellule staminali perdono gradualmente la funzione di fattori di trascrizione necessari al loro rinnovamento, come PU.1 e Spi-1. Al momento non è chiaro il motivo per cui le staminali midollari mostrano una graduale perdita dell’espressione di Spi1 durante l’invecchiamento e quanto viene rilevata una bassa attività di PU.1 per indurre TAZ. Secondo la ricerca presente, l’esaurimento di PU.1 di per sé non è sufficiente ad indurre TAZ, suggerendo che questi due eventi non sono intrinsecamente accoppiati.

Tra parentesi, uno studio molto recente sembra aver provato che i componenti YAP e TAZ della via cellulare Hippo sono dispensati dall’intervenire nella formazione del sangue in condizioni normali o di malignità. Mentre nei tumori solidi, YAP/TAZ stanno emergendo come potenti oncogeni o come bersagli a valle di vie oncogeniche, il loro ruolo nelle neoplasie ematopoietiche sembra dipendere dal contesto. Nel mieloma multiplo (MM) e nelle leucemie, YAP sembra esercitare una funzione soppressiva del tumore regolando la risposta al danno del DNA, che uccide le cellule tumorali. Questo spiega perché la cancellazione o la downregulation di YAP/TAZ si osservano frequentemente nel MM e nelle leucemie. Nel caso della staminalità, però potrebbe essere tutto diverso e potrebbe dipendere dall’orologio biologico. Questo approccio al ringiovanimento delle cellule staminali potrebbe aiutare a capire meglio perché invecchiamo in modo così diverso. Sebbene le cellule siano cronologicamente tutte della stessa età, invecchiano ancora in modo diverso.

Ma se l’orologio epigenetico non ticchetta allo stesso modo in tutte le cellule del corpo, ciò potrebbe spiegare le differenze risultanti nell’età biologica delle cellule. L’epigenetica sono modificazioni chimiche del genoma che non influenzano la sequenza delle basi del DNA, ma stabiliscono i geni da leggere e quando. La metilazione / demetilazione delle basi nucleiche e l’acetilazione / metilazione dell’istone ne sono alcuni esempi. Questo tipo di informazioni è trasmesso in un prodotto di concepimento e anche quando le cellule si dividono con l’invecchiamento. L’eterogeneità cellulare potrebbe potenzialmente derivare da diversi marcatori epigenetici nelle sottopopolazioni. La comprensione funzionale di questi marcatori nelle cellule staminali ematopoietiche potrebbe quindi fornire indizi sul processo di invecchiamento e sulle malattie ad esso associate.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Kim KM et al. Nature Commun 2022; 13(1):5187.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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