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Le terapie innovative per la beta-talassemia: un salto al di là della vecchia terapia chelante

Beta-talassemia: il panorama attuale

Le β-talassemia sono un gruppo di malattie ematologiche ereditarie causate da più di 300 mutazioni del gene della β-globina umana, che causano una produzione bassa o assente di β-globina adulta ed un eccesso di contenuto di α-globina nelle cellule eritroidi e causano eritropoiesi inefficace e produzione bassa o assente di emoglobina adulta (HbA). Nonostante la β-talassemia sia considerata una malattia rara in diversi paesi, la sindrome è una delle patologie più importanti nei paesi in via di sviluppo. Ciò è stato associato alla mancanza di consulenza genetica e diagnosi prenatale, contribuendo in larga misura al mantenimento di una frequenza molto elevata all’interno della popolazione. In particolare, la β-talassemia è prevalente nei paesi del Mediterraneo, Medio Oriente, Asia centrale, India, Cina meridionale ed Estremo Oriente, nonché nei paesi lungo la costa settentrionale dell’Africa e del Sud America.

La frequenza portante più alta è segnalata a Cipro (14%), in Sardegna (10,3%) e nel sud-est asiatico. La migrazione della popolazione e i matrimoni misti tra diversi gruppi etnici ha introdotto la talassemia in quasi tutti i paesi del mondo, compreso il Nord Europa, dove la talassemia era precedentemente assente. È stato stimato che circa l’1,5% della popolazione mondiale è portatore di beta-talassemia, con circa 60.000 individui sintomatici nati ogni anno, la grande maggioranza nei paesi in via di sviluppo. Secondo la Thalassemia International Federation, solo circa 200.000 pazienti affetti da talassemia major sono vivi e registrati come sottoposti a cure regolari in tutto il mondo. Nei paesi europei la migrazione è cambiata e sta cambiando il panorama, infatti di recente è stata pubblicata una buona stima per quanto riguarda la situazione italiana.

Il trattamento convenzionale dei pazienti affetti da forme gravi di β-talassemia si basa su regolari trasfusioni di sangue e terapia chelante. Il deferiprone (Ferriprox) e il deferasirox (Exjade) sono i farmaci correnti. Un regime appropriato di terapia trasfusionale e una sicurezza ottimale del sangue trasfuso sono concetti chiave nei protocolli sviluppati per la somministrazione di routine di globuli rossi a pazienti con talassemia. Sebbene la recente introduzione di Luspatercept dia speranze a molti pazienti, l’unico trattamento che può essere considerato una cura per la β-talassemia è il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (trapianto di midollo osseo). Il donatore è idealmente un fratello identico all’HLA) del paziente da trapiantare. Tuttavia, ciò non è frequente, poiché oltre il 50% dei pazienti con β-talassemia non dispone di donatori così idonei.

Innovazioni terapeutiche

Di seguito si tratteranno le opzioni terapeutiche sperimentali che sono state giudicate realisticamente più fattibili e che godono di una buona conoscenza farmacologica da applicare per un prossimo trattamento della beta-talassemia.

Idrossiurea

L’idrossiurea è il primo farmaco approvato per il trattamento dell’anemia falciforme. Agisce attraverso l’inibizione della ribonucleoside difosfato reduttasi, un enzima essenziale per la sintesi delle basi del DNA, arrestando le cellule nella fase G1 o S del ciclo cellulare. Sebbene il corretto meccanismo d’azione non sia stato ancora chiarito, questa attività farmacologica alla fine fornisce un vantaggio selettivo all’espansione dei globuli rossi contenenti livelli più elevati di HbF. L’evidenza ha suggerito che l’idrossiurea esercita un effetto bimodale dose-dipendente sull’eritropoiesi sottoregolando l’espressione di GATA1 e sovraregolando GATA2 e favorisce l’equilibrio di Hb verso HbF ritardando la maturazione dei globuli rossi. Inoltre, il principale repressore del gene della γ-globina BCL11A è in qualche modo inibito dall’idrossiurea, e questo promuove la riattivazione della γ-globina e l’induzione della sintesi di HbF.

Diversi meccanismi epigenetici sono responsabili dell’azione dell’idrossiurea nella maturazione degli eritrociti. Il rimodellamento della cromatina da parte del complesso NuRD e la metilazione delle isole CpG del DNA al promotore prossimale della γ-globina da parte della DNA metiltransferasi 1 (DNMT1) è coinvolto nella risposta dell’idrossiurea. L’obiettivo esatto non è noto, ma per analogia degli inibitori dell’HDAC con una porzione N-idrossiammina, gli scienziati ritengono che alcuni effetti sulla deacetilazione dell’istone potrebbero anche essere coinvolti nell’azione dell’HU. Le principali vie di segnalazione riconosciute per mediare l’effetto di induzione della γ-globina dell’idrossiurea sono PKG, JNK/Jun e P38/CREB1. Le prove a sostegno di questi percorsi sono state valutate in modo completo in vitro utilizzando cellule K562 ed eritroblasti umani.

Diversi studi hanno dimostrato che l’idrossiurea diminuisce il numero di eritrociti nucleati e/o riduce i livelli del recettore solubile della transferrina. Poiché questo composto ha mostrato un profilo affidabile di sicurezza e tollerabilità, è stato proposto per l’uso nella talassemia. Effetti positivi ma altamente variabili dell’idrossiurea sono stati osservati nei pazienti talassemici in termini di contenuto totale di Hb e miglioramento di altri indici di globuli rossi. Uno studio clinico pubblicato un paio di settimane fa ha esaminato gli effetti del trattamento con idrossiurea sull’immunità innata e adattativa in uno studio trasversale su 28 pazienti con β-talassemia/HbE che avevano ricevuto un trattamento (BE+HU) rispetto a 22 β- pazienti con talassemia/HbE che non avevano ricevuto il farmaco (BE-HU) e 26 soggetti normali.

L’espressione di PU.1 e C/EBPβ, fattori di trascrizione, associati alla maturazione dei neutrofili, è stata significativamente ridotta nei pazienti BE+HU. È interessante notare che l’espressione di C3bR sui neutrofili e la loro attività di scoppio ossidativo in BE+HU era vicina ai livelli normali. In questo studio non è stato osservato alcun effetto di HU su monociti, cellule soppressorie di derivazione mieloide (sia sottoinsiemi granulocitici che monocitici), linfociti T CD4+ e CD8+, livelli di complemento e di immunoglobuline sieriche. Un effetto positivo dell’idrossiurea nel ridurre il rischio di ulcere alle gambe, ipertensione polmonare e osteoporosi è emerso da uno studio in un’ampia coorte di pazienti talassemici non dipendenti da trasfusioni. Inoltre, diversi casi clinici hanno mostrato l’efficacia dell’idrossiurea nel trattamento di masse di emopoiesi extramidollare e una significativa riduzione delle dimensioni della milza in diversi studi.

Luspatercept

Luspatercept è il primo farmaco modificante la malattia per la β-talassemia, attualmente approvato dalla FDA americana nel 2019 e dall’Agenzia europea per i medicinali (EMA) nel 2020 per i pazienti talassemici dipendenti da trasfusione (TDT). È progettato come una proteina di fusione che combina un dominio extracellulare modificato del recettore 2B dell’activina (ACVR2B) e la regione del frammento cristallizzabile (Fc) dell’immunoglobulina umana IgG1. In questo modo, luspatercept agisce come una trappola per il ligando per le molecole di segnalazione extracellulare che fanno parte della superfamiglia del TGF-β, determinando infine la promozione di un’efficace maturazione dei globuli rossi. Dopo prove positive e incoraggianti provenienti da precedenti studi clinici, uno studio di fase 3, in doppio cieco, controllato con placebo (NCT02604433) ha confermato l’efficacia di questo farmaco nel ridurre il carico trasfusionale dei pazienti talassemici dipendenti da trasfusione.

Considerando il profilo di sicurezza, in questi pazienti è stato riportato un rischio più elevato di eventi tromboembolici durante il trattamento con luspatercept, soprattutto in presenza di altri fattori di rischio, come la splenectomia. Le dosi raccomandate per i pazienti talassemici sono 1 o 1,25 mg/Kg, somministrati per via sottocutanea ogni 21 giorni. Come confermato da studi di farmacocinetica, questo schema posologico consente di raggiungere una concentrazione plasmatica stabile nel tempo, indipendentemente da fattori quali età, sesso o insufficienza renale o epatica. Parallelamente, uno studio di fase 2, in doppio cieco, controllato con placebo su luspatercept in pazienti non TDT (NCT03342404) ha recentemente completato la fase in cieco. I risultati positivi osservati in questo studio in termini di efficacia e sicurezza hanno confermato la rilevanza di luspatercept per questi pazienti e potrebbero richiedere la sua approvazione anticipata per il trattamento di pazienti talassemici che non dipendono da trasfusioni.

Apotransferrina

La transferrina (Tf) ha mostrato un ruolo critico nella sovraregolazione dell’espressione genica dell’epcidina (HAMP), nella degradazione di Fpn nelle cellule di Küpffer del fegato e nella correzione dell’anemia mediante trattamento sperimentale con Tf nei topi Hbb th1/th1. Inoltre, sulla base dell’evidenza clinica di un numero limitato di pazienti con atransferrinemia congenita, sembra che meno di 0,5 mg/mL di Tf nel plasma siano sufficienti per sostenere un’adeguata eritropoiesi. La somministrazione cronica di apotransferrina in modelli murini di beta-talassemia ha portato alla normalizzazione dell’anemia. Inoltre, ha normalizzato il contenuto di ferro nei tessuti nel fegato, nei reni e nel cuore e ha attenuato i primi cambiamenti tissutali nei topi NTDT. Uno studio di fase 2 in corso (NCT03993613) sta valutando l’effetto della somministrazione di apotransferrina in un piccolo campione di pazienti affetti da β-talassemia intermedia nel ripristinare l’eritropoiesi inefficace, misurata dall’aumento dei livelli di Hb o dalla ridotta dipendenza dalla trasfusione.

Talidomide

La talidomide è un farmaco approvato per il mieloma multiplo negli Stati Uniti e in Europa e ha ottenuto dalla FDA e dall’EMA lo status di farmaco orfano per diverse indicazioni, esclusa però la talassemia. La talidomide è stata precedentemente menzionata come un farmaco riposizionato con successo e può essere utile anche nei pazienti con talassemia.  Questa scoperta interessante segue molti articoli sull’argomento, inclusa una prima pubblicazione, suggerendo che la talidomide potrebbe effettivamente avere un posto nella terapia della talassemia.

Una recente meta-analisi che riporta i dati di 12 studi con un totale di 451 pazienti con talassemia, ha concluso che la talidomide è una terapia relativamente sicura ed efficace per ridurre il fabbisogno di trasfusioni di sangue e aumentare il livello di emoglobina nei pazienti con β-talassemia. Inoltre, è stato recentemente riportato uno studio pediatrico che mostra un effetto positivo anche nei bambini. Il farmaco è anche studiato in combinazione con l’idrossiurea, sottolineando l’importanza del trattamento combinato nelle malattie rare.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Chauhan W et al. Br J Clin Pharmacol 2022; 88(8):3610-3626

Cappellini MD et al. New Engl J Med. 2020; 382:1219–1231.

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Mcgann PT et al. Expert Opin Drug Saf. 2018; 14:1749–1758.

Algiraigri AH et al. Hematol Oncol Stem Cell Ther. 2017; 10:116.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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