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Lotta alla stitichezza: la ricerca indaga la neuropilina-2 come regolatore della contrattilità intestinale

La normale attività della muscolatura liscia viscerale è fondamentale per la funzione di molti sistemi corporei, inclusi i tratti gastrointestinale e urinario, ma è molto meno studiata della muscolatura liscia vascolare. I disturbi della motilità del colon, in particolare i problemi associati a stitichezza e diarrea, sono comuni negli adulti e nei bambini e hanno un forte impatto sulla qualità della vita. Un nuovo studio ha identificato la neuropilina 2 (NRP2) come un nuovo regolatore della motilità della muscolatura liscia del colon distale. La sua capacità di regolare il tono del citoscheletro e frenare la contrazione anormale della muscolatura liscia, può fornire opportunità in futuro per inibire o attivare la segnalazione e quindi regolare l’attività della muscolatura liscia nei pazienti affetti da disturbi della motilità del colon. Un’indagine originale nel 2001 ha già dimostrato che la neuropilina 2 era espressa nelle cellule neuroendocrine dell’intestino. È stato dimostrato che le neuropiline regolano l’angiogenesi agendo come co-recettori per il VEGF sulle cellule endoteliali.

Sebbene entrambe le neuropiline leghino le proteine ​​del recettore SEMA3, mostrano preferenze distintive di legame del ligando. SEMA3A si lega preferenzialmente a NRP1, mentre SEMA3F si lega con alta affinità a NRP2. Le analisi delle vie di segnalazione che sono alla base degli effetti mediati dalla neuropilina, come il collasso e l’inibizione della migrazione, hanno identificato le proteine ​​RhoG/ROCK/cofilina come importanti nodi regolatori. L’attivazione delle neuropiline dipendente da SEMA3 provoca effetti sul citoscheletro simili a quelli osservati con l’inibizione dell’asse cellulare Rho-ROCK. Queste osservazioni implicano che le neuropiline sono importanti regolatori del muscolo liscio e forniscono una motivazione convincente per determinare la loro funzione negli organi cavi ricchi di muscoli lisci come l’intestino. Studi precedenti del team che hanno mostrato una robusta espressione di Nrp2 nella muscolatura liscia del colon, ora li hanno spinti a comprenderne il significato funzionale nella contrazione e nella sua motilità.

I ricercatori hanno trovato un’ampia espressione di NRP2 nel colon distale che era particolarmente prominente nei muscoli lisci circolari e longitudinali sia nell’uomo che nei modelli murini. Hanno usato topi geneticamente modificati per determinare l’impatto della delezione di Nrp2 sulla contrattilità del colon. Avendo dimostrato un’ampia espressione di Nrp2 nella muscolatura liscia gastrointestinale, hanno determinato le conseguenze funzionali della delezione del gene Nrp2 in vitro e l’analisi della motilità nei topi intatti. I loro risultati hanno mostrato che i tessuti del colon hanno mostrato una maggiore contrazione evocata nei topi con delezione globale o specifica della muscolatura liscia di Nrp2. Anche i topi con delezione Nrp2 inducibile e specifica per la muscolatura liscia hanno mostrato un aumento della motilità del colon. La valutazione di proteine selezionate implicate nella contrazione della muscolatura liscia (actina-alfa SM, MLC, calponina o RhoA), però, non ha rivelato differenze significative nel loro livello.

Le alterazioni della motilità del colon possono derivare da una varietà di condizioni, comprese anomalie congenite o secondarie come la malattia di Hirschsprung, le malattie infiammatorie intestinali come il morbo di Crohn, il morbo di Parkinson, la neuropatia diabetica e danni ai nervi secondari a lesioni spinali. Inoltre, i cambiamenti nell’entità e/o nella coordinazione dell’attività contrattile in tutto il tratto gastrointestinale possono portare a una motilità disfunzionale con conseguenti disturbi della flora intestinale e assorbimento dei nutrienti, spesso con gravi conseguenze per la salute. La disbiosi intestinale è spesso associata a stitichezza ma non in tutte le persone, indicando una radice eterogenea di intervento. Il Dr. Sullivan e il Dr. Adam, capiricerca, hanno osservato che il loro studio aggiorna la comprensione dei meccanismi regolatori della muscolatura liscia viscerale; suggerendo che Nrp2 potrebbe essere un bersaglio perseguibile nelle malattie caratterizzate da contrazione anormale della muscolatura liscia.

E hanno spiegato in questo modo: “Siamo rimasti incuriositi dall’emergere di cambiamenti funzionali già una settimana dopo l’eliminazione di Nrp2. Il rilevamento relativamente rapido delle differenze nel comportamento contrattile del muscolo del colon argomenta contro importanti cambiamenti strutturali nel tessuto, ma suggerisce piuttosto cambiamenti nella segnalazione cellulare. Delineare le reti di segnalazione regolate da Nrp2 nella muscolatura liscia è uno degli obiettivi principali della nostra ricerca. Sebbene gli studi sui pazienti siano lontani molti anni, gli studi in corso nel nostro gruppo si concentrano sullo sviluppo di inibitori di piccole molecole progettate per inibire Nrp2 e regolare l’attività della muscolatura liscia nei pazienti. Ciò è particolarmente rilevante per le malattie in cui la muscolatura liscia viscerale è compromessa, poiché attualmente non è disponibile una farmacoterapia efficace per queste condizioni”.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

Lambrinos G et al. Amer J Pathol 2022 Aug 17; in press.

Bielemberg DE et al. Am J Pathol 2012; 181(2):548-59.

Cohen T et al. BBRC. 2001; 284(2):395-403.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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