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Novità per la fibrosi polmonare idiopatica: dalle formulazioni farmaceutiche al nuovo arrivato saracatinib

La fibrosi polmonare idiopatica (IPF) è una condizione progressiva in cui i polmoni si sfregiano e la respirazione diventa sempre più difficile. Colpisce circa 50.000 persone negli Stati Uniti ogni anno ed è attualmente incurabile. Nelle persone con IPF, gli alveoli polmonari vengono danneggiati e sempre più cicatrizzati, rendendo difficile l’ingresso dell’ossigeno nel sangue. Nintedanib e pirfenidone sono stati precedentemente approvati dalla FDA americana per rallentare la progressione della malattia. Nel 2011, il pirfenidone ha ricevuto l’approvazione dall’EMA come primo farmaco autorizzato per il trattamento dell’IPF in Europa. Nel 2014, a seguito di ampi studi clinici, la FDA ha approvato pirfenidone e nintedanib per il trattamento dell’IPF. Sebbene questi farmaci funzionino per sopprimere sintomi come l’infiammazione e la sclerosi dei polmoni, rimane la necessità di trattamenti che possono potenzialmente curare la fibrosi, poiché il pirfenidone e il nintedanib non arrestano o invertono la fibrosi stabilita nell’IPF.

Nel frattempo, gli scienziati stanno esplorando vie alternative di somministrazione per i farmaci esistenti. La via orale è la corrente sia per pirfenidone che per nintedanib, ma sono necessari approcci efficaci per la somministrazione sito-specifica e prolungata di questi farmaci per massimizzarne l’efficacia. Un approccio per aumentare l’efficacia e ridurre la tossicità complessiva dei farmaci consiste nell’incapsularli all’interno di formulazioni di nanoparticelle (NP) o microparticelle (MP), che possono essere utilizzate anche per ottenere un rilascio prolungato di farmaci. Ad esempio, le formulazioni NP inalabili sono preferite per ottenere una terapia localizzata in modo rapido, facile e conforme al paziente. Inoltre, le formulazioni NP offrono l’opportunità di incapsulare più agenti terapeutici all’interno di una singola formulazione, per la terapia di combinazione. Con la terapia combinata, ci si aspetta che due farmaci insieme abbiano un effetto additivo o sinergico nella lotta contro la fibrosi, che non può essere ottenuto utilizzando un singolo farmaco.

Uno studio ha valutato il ruolo antifibrotico della N-acetil-L-cisteina (NAC) sul modello di coltura cellulare di fibroblasti polmonari fetali umani mono e tridimensionali. La NAC ha downregolato l’espressione di giocatori pro-fibrotici mediati da TGF-β1 come fibronectina, VEGF e ha invertito l’espressione dell’actina del muscolo liscio α-stimolata da TGF-β1, a significare il suo ruolo terapeutico nell’IPF. L’acetilcisteina viene assunta principalmente per via orale durante bronchiti, sinusiti e altre forme o problemi respiratori. Nel caso della BPCO si ricorre all’aerosol e questo potrebbe essere il caso migliore anche per l’IPF, eventualmente in combinazione con pirfenidone o nintedanib. C’è una differenza significativa nella distribuzione delle terapie inalate all’interno dei polmoni rispetto alle vie più convenzionali come la somministrazione orale. In questo contesto, i farmaci dovrebbero essere sottoposti al metabolismo di primo passaggio nel fegato prima di entrare nella circolazione sanguigna e infine arrivare ai polmoni.

Tra le formulazioni NP inalabili, è stato precedentemente dimostrato che l’acido poli-(D,L-lattico-co-glicolico; PLGA), è promettente per la somministrazione di farmaci al tessuto polmonare profondo mediante nebulizzazione. Quando accoppiati con le caratteristiche di biocompatibilità e biodegradabilità di polimeri come PLGA, le microparticelle e le nanoparticelle forniscono versatilità nella somministrazione di farmaci attraverso più di una via di somministrazione, con capacità di somministrazione controllata e prolungata, dosaggio ridotto e efficacia complessiva aumentata dei farmaci incapsulati. Per quanto riguarda le nanoparticelle, sono stati preparati diversi tipi di NP, inclusi i liposomi, per la consegna come polvere secca per aerosolizzazione o come sospensioni per nebulizzazione. Poiché i tensioattivi polmonari secreti dalle cellule AEC2 sono composti per il 90% da lipidi, i liposomi e le formulazioni NP solide rivestite di lipidi sono più frequentemente utilizzati per eludere le principali barriere dei tessuti polmonari.

Drug delivery liposome, computer artwork. This artificially-constructed, spherical vesicle possesses a selectively-permeable wall that closely resembles the membrane of a living cell. The membrane consists of a dual layer of phospholipids. Each phospholipid consists of a phosphate group head (blue) and a fatty acid tail (orange). Liposomes can be used to carry drugs or genes to target cells. This is particularly useful for highly toxic cancer drugs as it reduces unpleasant side effects.

In particolare, la dipalmitoil-fosfatidilcolina (DPPC), che costituisce l’80% del tensioattivo polmonare, viene utilizzata come rivestimento per ridurre il riconoscimento e la fagocitosi da parte dei macrofagi alveolari, che rappresentano il 90% delle cellule immunitarie delle vie aeree. In questo modo, non si verificherebbe alcuna reazione immunitaria locale avversa contro la formulazione. La somministrazione di nano-formulazioni per via intranasale e intratracheale nei modelli di trattamento dell’IPF in studi recenti, attesta la versatilità e la vasta capacità di questi metodi di somministrazione. Oltre ad alcuni composti  che prendono di mira i segnali cellulari coinvolti nella fibrosi polmonare, i farmaci esistenti utilizzati per altre condizioni come metformina e prednisolone hanno mostrato risultati favorevoli nell’attenuare la fibrosi con il potenziale per la combinazione con farmaci antifibrotici approvati. La metformina da sola ha prodotto risultati promettenti in non solo attenuando ma anche invertendo la fibrosi stabilita in vivo. Ma non è tutto.

I ricercatori hanno dimostrato che il farmaco antitumorale saracatinib è promettente come trattamento per l’IPF. Secondo la ricerca pubblicata sull’American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, il saracatinib ha funzionato bene o meglio di pirfenidone e nintedanib nel ridurre le cicatrici tissutali nei modelli preclinici di IPF. Una collaborazione della National Jewish Health, della Mount Sinai Ichan School of Medicine, della Yale School of Medicine e di AstraZeneca, ha identificato il trattamento della terapia orale basato su un nuovo approccio computazionale che ha analizzato diversi farmaci sviluppati per altre malattie. Nella valutazione di 32 terapie separate, già sviluppate per altre condizioni, i ricercatori hanno identificato saracatinib come il miglior candidato. Hanno scoperto che il farmaco riduceva la risposta fibrotica nelle cellule ottenute dal tessuto polmonare normale e dal tessuto polmonare IPF. Inoltre, hanno scoperto che saracatinib riduceva il collagene e altre misure di cicatrizzazione polmonari tanto quanto o più di nintedanib e pirfenidone.

A seguito dei risultati è stato avviato uno studio di fase 1/2, chiamato STOP-IPF, che sta testando saracatinib contro un placebo negli adulti con IPF. Il processo dovrebbe essere completato in un anno.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

Ahangari F et al. Amer J Resp Crit Care Med 2022 Aug 23.

Seeliger B et al. Front Pharmacol. 2022 Aug; 13:837680.

Fournier D et al. Pulm Pharmacol Ther. 2022; 76:102149.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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