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Da cofattore a correttore: le ultime scoperte sulle capacità biologiche dello zinco

Le encefalopatie pediatriche genetiche causano gravi disabilità motorie e intellettive sin dalla nascita. Una di queste sindromi congenite, identificata per la prima volta nel 2013, è causata da mutazioni nel gene GNAO1. I bambini con mutazioni del gene GNAO1 mostrano disturbi clinici significativi: ritardo dello sviluppo intellettivo e motorio, movimenti incontrollabili, nonché epilessia più o meno grave, talvolta accompagnata da danno e atrofia cerebrali. Il gene GNAO1 codifica per una proteina chiamata ”G alfa-0” che è un segnalatore essenziale delle cellule neuronali. Questa mutazione è eterozigote dominante, il che significa che una delle due copie del gene è funzionale e l’altra è mutata. Per comprendere i dettagli più fini dei disturbi risultanti, gli scienziati dell’Università di Ginevra hanno condotto analisi atomiche, molecolari e cellulari. Hanno scoperto che una mutazione in GNAO1 porta alla sostituzione di un amminoacido con un altro nella sequenza proteica. Questo è sufficiente per interrompere il meccanismo della sua attivazione e disattivazione, alterando così la capacità dei neuroni di comunicare correttamente con il loro ambiente.

Ma una semplice molecola contenente un atomo di zinco, comunemente usata in altri contesti potrebbe ripristinare, almeno in parte, il funzionamento della proteina interessata da queste mutazioni. Questi risultati fanno sperare in un trattamento che potrebbe cambiare la vita dei pazienti e delle loro famiglie. Le proteine ​​Gαo funzionali vengono attivate quando sono legate al nucleotide chiamato GTP, quindi si disattivano attraverso l’idrolisi. Ciò consente alle proteine ​​​​di seguire un ciclo di attivazione e disattivazione necessario per la funzione cellulare. Le mutazioni nel gene GNAO1 portano alla sostituzione di un amminoacido con un altro. Queste varianti si attivano molto rapidamente, ma non sono in grado di effettuare l’idrolisi. Sono quindi intrappolate in uno stato di attivazione permanente. Si scopre che queste mutazioni influenzano indirettamente un aminoacido cruciale per l’idrolisi del GTP: la glutammina 205. Normalmente, essa si trova strutturalmente di fronte al GTP e ne consente l’idrolisi. Tuttavia, in caso di mutazione patologica risulta spostata: questa distanza strutturale impedisce che questo meccanismo abbia luogo.

Interrompendo le interazioni con le proteine ​​della membrana cellulare, queste mutazioni modificano la capacità dei neuroni di comunicare con il loro ambiente. Gli scienziati hanno basato il resto del loro studio su questi primi risultati fondamentali. Con l’idea di identificare una molecola in grado di riattivare l’idrolisi, il team di ricerca ha eseguito uno screening ad alto rendimento (HTS) di migliaia di farmaci approvati. In altre parole, sono ricorsi al riposizionamento farmacologico. Una sola molecola, il piritione zinco, ha corretto l’avvicinamento della glutammina 205 alla sua normale posizione strutturale, consentendo l’idrolisi del GTP. Questo è un vecchio farmaco antimicotico e antibatterico usato sotto forma di crema per alcune malattie della pelle, ma si è scoperto che è lo ione zinco ad essere efficace. Per confermare questo risultato, il team di ricerca ha utilizzato un modello animale innovativo: la mosca della Drosophila. Hanno modificato il genoma delle mosche per replicare la mutazione del gene GNAO1, conservando una copia normale del gene come negli esseri umani. Come conseguenza, le mosche avevano problemi di mobilità e una durata della vita ridotta.

Tuttavia, l’aggiunta di zinco alla loro dieta per tutta la vita, dalla fase larvale in poi, ha permesso loro di eliminare quasi completamente questi sintomi. Gli scienziati ritengono che questo risultato sia davvero sorprendente, soprattutto perché lo zinco è una sostanza molto sicura, ben tollerata ed economica. I primi studi sui pazienti sembrano promettenti; verranno ora avviati studi clinici per valutare se un miglioramento può essere misurato a lungo termine. Ma non è l’unica azione biologica a sorpresa di questo ione metallico. Si scoperto adesso che gli ioni di zinco regolano la capacità dell’albumina umana, un’abbondante proteina di trasporto nel nostro sangue, per prevenire l’aggregazione dell’α-sinucleina, un processo direttamente collegato al morbo di Parkinson. Il ruolo inaspettato dello zinco è diventato evidente solo dopo che i ricercatori hanno studiato gli effetti del metallo sull’HSA, il principale vettore di zinco nel plasma sanguigno e nel liquido spinale, in condizioni fisiologicamente rilevanti. In quantità irrealisticamente massicce, lo zinco tende ad accelerare l’aggregazione dell’α-sinucleina. Questo è ciò che altri scienziati avevano dimostrato in passato.

Ma, nelle condizioni sperimentali biologicamente plausibili considerate dai ricercatori, il metallo interagisce effettivamente con l’albumina per causare l’effetto opposto. Utilizzando una tecnica di imaging all’avanguardia nota come spettroscopia di risonanza magnetica nucleare senza protoni, gli scienziati hanno dimostrato che il legame dello zinco altera la funzione chaperone dell’albumina. In particolare, gli ioni di zinco hanno spinto la proteina verso interazioni più forti con i frammenti di α-sinucleina inclini all’aggregazione, un cambiamento che attenua la formazione di fibrille e rallenta il processo tossico di deposizione proteica che può portare alla neurodegenerazione. I risultati combaciano con un’altra ricerca parallela del team, sulla complessa interazione tra acidi grassi, ioni zinco ed albumina, che ha richiesto anche un’attenta considerazione della fisiologia umana e delle condizioni sperimentali per mostrare come un particolare metabolita, usato per curare il diabete e le neuropatie, può aiutare a stabilizzare la funzione dell’albumina per affrontare le irregolarità metaboliche. Si tratta dell’acido lipoico, un cofattore vitaminico che ha azione regolatrice su aspetti del metabolismo dei grassi e dei carboidrati.

Ma contenendo due gruppi zolfo sulfidrile (-SH) esso va incontro a reazioni di ossido-riduzione e gli scienziati pensano che queste reazioni avvengano anche all’interno dell’albumina, poiché questa proteina ne contiene almeno una ventina di questi gruppi zolfo, che corrispondono a residui dell’aminoacido cisteina. O quantomeno, le reazioni redox o di ossidoriduzione possano avvenire fra l’albumina e l’α-sinucleina con l’intervento degli ioni zinco a dosi considerate non tossiche, e comunque lontane da quelle che provocano l’aggregazione della sinucleina sperimentalmente. Una serie di informazioni, queste che potrebbero lanciare prove cliniche sull’integrazione dello zinco nei pazienti con malattia di Parkinson o nella prevenzione di questa patologia nei casi in cui c’è una predisposizione genetica accertata.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Larasati YA et al. Science 2022; 8(40):eabn9350.

Al-Harthi S et al. Int J Biol Macromol 2022 Oct 14.

Al-Harthi S et al. Front Chemistry 2022; 10:942585.

Gerald B et al. Semin Pediatr Neurol. 2018; 26:28.

Saitsu H et al. Eur J Hum Genet. 2016; 24(1):129.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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