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Piastrine, coagulazione e trombosi nel COVID e nel COVID lungo: i riscontri che spiegano i sintomi

La ricerca ha evidenziato che i pazienti COVID-19 hanno un alto tasso di trombosi arteriosa e venosa che coinvolge embolia polmonare, trombosi venosa profonda, ictus ischemico e infarto del miocardio. Inoltre, molti esami post-mortem hanno indicato la presenza di microtrombi nel cuore, nei polmoni, nel cervello, nel fegato e nei reni dei pazienti affetti da COVID-19. Ciò suggerisce che COVID-19 può causare trombosi sistemica, portando a insufficienza multiorgano. Precedenti studi hanno anche osservato che i pazienti COVID-19 hanno un alto livello di marcatori della coagulazione sierica come il D-dimero e il fibrinogeno. Inoltre, è stato osservato che la tromboprofilassi migliora i risultati nei pazienti ospedalizzati con COVID-19. Tuttavia, non ha influenzato in modo significativo la mortalità dei pazienti con COVID-19 grave. Pertanto, la trombosi rimane una caratteristica importante di COVID-19 in cui l’elevata generazione di trombina non è l’unico fattore che contribuisce.

Le piastrine essenziali per l’emostasi possono anche portare a trombosi a causa di un’attivazione inappropriata. Le piastrine possono diventare iperattive, portando ad una maggiore secrezione di alfa-granuli densi, una maggiore formazione di aggregati piastrinici-leucocitari e una maggiore aggregazione. L’analisi del trascrittoma piastrinico ha mostrato una sovra-rappresentazione della disfunzione mitocondriale e delle vie di presentazione dell’antigene nei pazienti con COVID-19, portando all’iperattività piastrinica. Tuttavia, molti studi hanno anche riportato una funzione piastrinica ridotta o alterata nei pazienti con COVID-19, suggerendo che la risposta piastrinica è complessa. Sebbene la patogenesi della trombosi nei pazienti con COVID-19 non sia ben compresa, comprende diversi segni distintivi della trombo-infiammazione. Il coronavirus SARS-CoV2 può attivare le cellule endoteliali con l’aiuto del recettore ACE2, che porta alla disfunzione vascolare.

Il danno dell’endotelio può attivare il sistema immunitario innato attraverso il reclutamento dei neutrofili, l’espressione del fattore tissutale (TF), le citochine pro-infiammatorie e il complemento. Ciò porta a una maggiore espressione e/o rilascio di fattori protrombotici e sovraregolazione delle molecole di adesione che possono attivare le piastrine, causando la formazione di trombi, l’aggregazione e un’ulteriore attivazione del sistema immunitario innato. Le piastrine possono quindi aumentare la generazione di trombina attraverso l’espressione di fosfatidilserina e TF. Questa rete di interazioni tra il sistema immunitario innato, le piastrine, la coagulazione e l’endotelio danneggiato può contribuire alla trombosi nei pazienti con COVID-19. Un nuovo studio preliminare mirava ad analizzare l’impatto di COVID-19 sul proteoma piastrinico e mettere in relazione le risposte funzionali delle piastrine e la formazione di aggregati piastrinici-neutrofili nei pazienti ospedalizzati con COVID-19.

Lo studio ha coinvolto 22 pazienti adulti COVID-19 ospedalizzati e 19 controlli sani reclutati tra ottobre 2020 e febbraio 2021. Informazioni su comorbidità, dati demografici, farmaci, risultati di ricovero e record di trattamento sono state raccolte da tutti i pazienti. Inoltre, l’emocromo completo è stato misurato sia per i controlli sani che per i pazienti COVID-19. Le piastrine sono state isolate dai soggetti per l’analisi proteomica, l’analisi delle proteine ​​dei percorsi dell’ontologia genica e l’analisi della citometria a flusso. I risultati hanno indicato che l’età media della coorte COVID-19 era di 59 anni e la coorte di controllo era di 39 anni. L’indice di massa corporea medio (BMI) dei pazienti COVID-19 era in media di 30 kg/m2, mentre quello del controllo era di 22,7 kg/m2. Inoltre, l’88% dei pazienti ha richiesto ossigenoterapia e farmaci, tra cui desametasone, eparina ed anticoagulanti aggiuntivi come il rivaroxaban.

Inoltre, è stato osservato che i pazienti COVID-19 comprendono un livello di neutrofili più elevato e una conta linfocitaria inferiore. Delle 5.773 proteine ​​piastriniche, 858 erano elevate nei pazienti COVID-19 rispetto ai controlli sani. Questi includevano principalmente la proteina C-reattiva e le proteine ​​​​ribosomiali 40S. Tuttavia, molte attivazioni piastriniche che segnalano le proteine ​​sono diminuite nei pazienti COVID-19 rispetto ai controlli. I lisati piastrinici dei pazienti COVID-19 hanno avuto una riduzione dell’espressione del recettore della trombopoietina c-Mpl, della proteina IFITM3 indotta da interferone e dell’espressione della proteina chinasi C α (PKCα). Inoltre, è stato segnalato che CD147 (basigin), un recettore associato all’interazione SARS-CoV2, è presente sia nei campioni di controllo che nei pazienti COVID-19. Delle 38 proteine ​​sieriche associate al COVID-19, 12 sono state alterate nelle piastrine dei pazienti con COVID-19.

Di queste, quattro proteine ​​avevano un’espressione più di 4 volte che includeva la proteina C-reattiva (PCR), la proteina legante i lipopolisaccaridi (LBP), l’amiloide sierico A (SAA1) e la proteina legante la galectina 3 (G3BP). Su 18 proteine ​​di secrezione dei granuli associate a COVID-19, 11 sono aumentate e sette sono diminuite nelle piastrine dei pazienti con COVID-19. Inoltre, delle 15 proteine ​​di attivazione piastrinica, 12 sono state ridotte nelle piastrine dei pazienti COVID-19, comprese diverse protein-chinasi. Tuttavia, è stato osservato un aumento dei livelli dell’apolipoproteina E, della subunità del recettore dell’interleuchina-6 e della catepsina G. L’attivazione dell’integrina αIIbβ3, che è il recettore che causa l’aggregazione piastrinica, assieme al marcatore alfa-granulo P-selectina, è stato segnalato per essere simile sia per i controlli che per i pazienti COVID in condizioni basali.

Inoltre, è stato osservato che le interazioni piastrine-neutrofili sono aumentate nei pazienti COVID-19 anche in condizioni non stimolate. E che l’anticorpo CD62P bloccante la P-selectina riduce le interazioni dei neutrofili piastrinici basali sottostimolati, ma non ha avuto alcun impatto su quelle stimolate. Pertanto, il presente studio dimostra la presenza di due diverse popolazioni di piastrine nei pazienti con COVID-19. Il primo è la circolazione delle piastrine con un proteoma alterato e il secondo è la P-selectina che esprime le piastrine associate ai neutrofili. Lo studio indica anche che la trombo-infiammazione guidata dalle piastrine è uno dei fattori critici che possono aumentare il rischio di trombosi nei pazienti con COVID-19. Non sono stati rari i casi di porpora trombotica immunitaria (sindrome di Moskowicz) secondaria a infezione da COVID che sono culminati con l’ospedalizzazione e persino con la morte di chi è stato colpito, spesso in soggetti giovani.

A completamento di questa ricerca, un’altra indagine ha studiato le anomalie delle piastrine riscontrate nei pazienti guariti dal COVID e che hanno una sindrome post-malattia o long-COVID. I biomarkers sono stati selezionati da rapporti precedenti in cui erano descritti come intrappolati all’interno dei microcoaguli e includevano vWF, PF4, SAA e α-2AP. Ciascuna di queste molecole viene rilasciata durante l’attivazione endoteliale o l’attivazione anormale delle vie di coagulazione. Alcuni, come l’α-2AP, compromettono la fibrinolisi, consentendo così la formazione di trombosi microvascolare attorno ai coaguli anormali e aumentando il rischio di tromboembolia. Questa molecola è già un marker predittivo di scarsi risultati nei pazienti con malattie cardiovascolari. Inoltre, sono stati analizzati anche i marcatori di danno endoteliale, inclusa la molecola di adesione endoteliale-leucocitaria 1 (E-selectina) e la molecola di adesione endoteliale-piastrinica (PECAM-1).

I markers della disfunzione endoteliale sono stati scelti a causa del ruolo centrale di questo fenomeno nel COVID lungo. Oltre a cercare aumenti di questi composti nel lungo COVID, gli scienziati hanno esaminato la loro partecipazione alle interazioni proteina-proteina con le proteine plasmatiche per innescare la formazione di microcoaguli e con i recettori piastrinici per causare l’iperattivazione piastrinica. Lo studio ha rivelato che tutte e sei le molecole erano presenti a livelli medi più elevati nei pazienti con COVID lungo rispetto ad altri, corroborando così la ricerca precedente. In particolare, i livelli di α-2AP sono aumentati al di sopra dei limiti normali superiori, con un aumento dei livelli medi delle altre cinque molecole nei campioni di pazienti COVID lunghi rispetto ai controlli. I ricercatori ritengono che è probabile che i livelli effettivi siano molto più alti. Queste molecole mediano l’infiammazione e l’attivazione piastrinica, innescando danni endoteliali e lesioni vascolari estese.

L’attuale studio ha aggiunto a questa conoscenza mostrando come le loro concentrazioni nella frazione solubile del plasma sono state aumentate nei pazienti con long COVID. La coagulazione alterata che contribuisce al danno da ischemia-riperfusione dovuto alla formazione di microcoaguli di fibrina-amiloide resistenti alla fibrinolisi è un meccanismo chiave responsabile dello sviluppo del COVID lungo. Ciò è supportato dalla presenza di tali coaguli e livelli relativamente elevati di sei mediatori infiammatori che svolgono ruoli vitali nella coagulazione e nell’attivazione endoteliale. Possibilmente il minore apporto di ossigeno ai tessuti periferici e cerebrali causati da difetti circolatori può spiegare, almeno in parte, lo stato di stanchezza fisica e mentale che è tipico di questi pazienti. E sintomi soggettivi come affaticamento, respiro pesante, tachicardia, sonnolenza e scarsa capacità di concentrazione potrebbero essere proprio un riflesso della tendenza corporea a compensare il deficit funzionale.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

Goudswaard L et al. bioRxiv 2022 Oct 12:511145.

Goudswaard L et al. Platelets. 2022; 33(6):869-78.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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