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ROR-beta: da recettore orfano a bersaglio promettente di cura per l’artrosi

L’usura delle articolazioni può portare a infiammazioni, rottura della cartilagine e sviluppo di osteoartrosi. Negli Stati Uniti, circa 32 milioni di persone vivono con questa condizione dolorosa. Gli scienziati della UF Scripps Biomedical Research hanno trovato un possibile nuovo obiettivo per combattere questa dolorosa cascata. In uno studio pubblicato sulla rivista PLOS One, un team di biochimici hanno indagato una specifica proteina recettorale che gestisce delle attività genetiche all’interno dei condrociti, le cellulare base di ogni cartilagine sana. Quando le persone invecchiano e stressano le articolazioni, i loro condrociti iniziano a cedere. Il team della UF Scripps ha scoperto che l’attivazione di una specifica proteina in queste cellule chiamata recettore ROR-beta potrebbe ripristinare più fattori necessari per la salute articolare, aiutando a controllare l’infiammazione e possibilmente incentivare la rigenerazione cellulare. L’attivazione di ROR-beta potrebbe quindi presentare una nuova strategia utile per prevenire o ritardare lo sviluppo dell’artrosi articolare degenerativa.

ROR-beta, abbreviazione di recettore orfano-beta correlato al recettore dell’acido retinoico, è un tipo di proteina che appartiene alla grande famiglia dei recettori nucleari. In modo analogo ai recettori nucleari per gli ormoni estrogeni, androgeni e tiroidei, anche i recettori nucleari orfani si legano al DNA, anche se in assenza di ligando e con vie alternative. L’effetto finale è sempre quello di attivare il processo di trascrizione dei geni in proteine. ROR-beta è stato collegato allo sviluppo della retina dell’occhio durante la crescita fetale e può influenzare i ritmi circadiani controllando i geni dell’orologio biologico. Ma il suo ruolo nel mantenimento della salute della cartilagine non era chiaro. Mentre pochi studi si sono concentrati su questo recettore, alcuni avevano mostrato una correlazione tra l’attività del recettore e la perdita ossea. Per questa ragione i due ricercatori si sono focalizzati su questa proteina per ottenere maggiori informazioni sulla sua funzione ed eventualmente su come viene regolata nella cartilagine.

Con sorpresa dei ricercatori, il programma genico sovraregolato dall’aumento dell’attività ROR-beta in un modello cellulare stabilito, è stato di supporto alla formazione di condrociti, ad effetto antinfiammatorio e protettivo contro la degradazione della cartilagine. Innanzitutto, l’espressione genica attivata dal recettore ha soppresso geni come MMP3 ed ADAMTS4, due enzimi che sono devoluti alla degradazione della matrice extracellulare della cartilagine, mentre è stata rafforzata l’espressione di aggrecano e collagene 2-alfa, due suoi costituenti base strutturali. In seconda battuta, ROR-beta ha ribilanciato certe segnalazioni cellulari aberranti che promuovono la progressione della malattia. Fra le prime quella del recettore per il fattore FGF, la cui attivazione delle vie MEK/ERK e PKC-delta/p38 in modo prolungato porta alla degenerazione dei condrociti. Il recettore ROR-beta sembra attenuare le due vie precedenti, e i ricercatori non sanno ancora il meccanismo che ci sta a le spalle sebbene gli effetti molecolari sono entusiasmanti.

Al contrario, ROR-beta promuove la via PI3K/c-Akt che invece protegge le cellule dallo stress cellulare ritardandone anche la morte. Come meccanismo aggiuntivo, limita la sintesi delle citochine IL1-beta ed IL-6, che sono determinanti maggiori dell’infiammazione. In un’altra ricerca analoga, la possibilità di regolare la rigenerazione delle cellule cartilaginee è stata investigata tramite la melatonina, il notissimo ormone e mediatore neuro-endocrino dei ritmi biologici. La melatonina agisce per metà delle sue azioni tramite dei recettori di membrana (MT1R ed MT2R), ma possiede anche dei siti di legame dentro le cellule. Fra questi ci sono i recettori per gli estrogeni (ER-alfa e -beta) e il recettore retinoide orfano (ROR-alfa). La melatonina modula anche la rigenerazione e la degradazione della cartilagine regolando direttamente e indirettamente l’espressione dei principali geni dell’orologio circadiano, come gli attivatori trascrizionali Bmal e Clock, i repressori trascrizionali (Per1/2, Cry1/2 e Dec2) e i recettori nucleari orfani (Rev- Erb e ROR).

Per quanto riguarda l’osteoartrosi, la melatonina promuove la sintesi della matrice cartilaginea, l’inibizione dell’apoptosi (morte programmata da stress) dei condrociti, l’attenuazione della risposta infiammatoria e la soppressione della degradazione della matrice. Questo avviene regolando le vie di segnalazione del TGF-β, MAPK o NF-κB, tutte implicate nell’infiammazione, oltre all’attivazione della via NRF2 che regola la sintesi di enzimi e proteine antiossidanti e protettive. In particolare, la melatonina è stata associata al miglioramento del danno ossidativo, ripristinando il bilancio cellulare di difesa antiossidante alterato dalla nella cartilagine articolare in via di degenerazione. Il fatto che, oltre ai suoi recettori bersaglio noti, la melatonina possa incentivare la rigenerazione delle cartilagini attraverso i recettori orfani, possibilmente anche il ROR-beta, ne fa un candidato attraente e sicuro per il trattamento di questa condizione che affligge più di 100 milioni di individui in tutto il pianeta.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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