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Metaplasia del pancreas: il precursore tumorale adesso ha farmaci a disposizione per invertirlo

La metaplasia duttale acinosa (ADM) è un evento naturale che segue attacchi di infiammazione come la pancreatite per ridurre temporaneamente il danno da enzimi digestivi che secernono eccessivamente nel pancreas. Le caratteristiche dell’ADM includono cambiamenti morfologici, nonché ridotta espressione di geni acinosi e maggiore espressione di marcatori duttali e progenitori (es. cheratina-19 e SOX9, rispettivamente). La combinazione di infiammazione prolungata e mutazione dell’oncogene K-Ras nelle cellule acinose del topo provoca lesioni precursori irreversibili che promuovono l’ADM e l’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC). Il cancro al pancreas spesso si nasconde come una malattia silenziosa. Senza sintomi noti, può passare inosservato e diffondersi ad altri organi. Secondo il National Cancer Institute, quest’anno a più di 60.000 americani verrà diagnosticato un cancro al pancreas e solo circa 1 su 10 di quelli diagnosticati sopravviverà nei prossimi cinque anni.

La malattia è la terza causa di decessi per cancro negli Stati Uniti perché viene rilevata raramente nelle fasi iniziali, quando le opzioni terapeutiche sono più efficaci. La natura invisibile del cancro al pancreas ha attirato l’attenzione degli scienziati dell’Università della Florida, che hanno scoperto un modo per invertire un processo cellulare chiave coinvolto nella sua progressione. L’ADM si verifica spesso quando è presente un’infiammazione. È un meccanismo di difesa per impedire al pancreas di produrre troppi enzimi digestivi e di autodistruggersi. Durante l’ADM, le cellule acinose stabili che producono enzimi si trasformano in cellule duttali protettive che rivestono il dotto pancreatico. Se alcuni geni mutano durante la transizione, le cellule possono diventare precancerose e infine cancerose. I ricercatori hanno identificato due molecole che inibiscono la progressione delle cellule precancerose e invertono l’ADM, che precede il cancro del pancreas.

Per studiare l’ADM, i ricercatori hanno costruito un modello di laboratorio utilizzando cellule animali con cancro al pancreas e tessuti umani sani. Hanno trattato poi le cellule con due composti: LLL12B, un inibitore del fattore di trascrizione STAT-3; e tricostatina, il più noto inibitore dell’istone deacetilasi (HDAC). I topi condizionali che trasportano Yap / Taz interrotti incrociati con K-Ras mutante hanno portato a lesioni ADM persistenti, formazione di neoplasie pancreatiche in situ e progressione del tumore. Questo fenomeno si è verificato a causa dell’interazione Yap/Taz con il fattore di trascrizione TEAD1 che sovraregola l’espressione di molti geni nel percorso JAK/STAT. La sovraregolazione di questa via cellulare porta a una maggiore risposta infiammatoria e alla suscettibilità delle cellule acinose a subire l’ADM. La deacetilasi SIRT1 regola l’ADM deacetilando proteine cruciali come Ptf1a e β-catenina, coinvolte nella de-differenziazione cellulare.

Gli inibitori tricostatina A (TSA) e panobinostat sottoregolano SIRT1 a livello di trascrizione nelle cellule epiteliali duttali pancreatiche. Le cellule duttali hanno risposto tornando alle cellule acinose. Il cancro al pancreas può essere prevenuto quando le cellule acinose sono mantenute nel loro stato naturale. Ciò significa che la segnalazione STAT-3 è richiesta non solo per la progressione del tumore ma anche per il processo di dedifferenziazione cellulare. Insieme ai cambiamenti nella maturità cellulare controllati dalla beta-catenina, questi due percorsi di trasduzione lavorano insieme per influenzare la conversione cellulare da benigna a maligna. Il professor Schmittgen, leader senior, ha affermato che spera che questa scoperta incoraggi gli scienziati a pensare a nuovi modi per curare il cancro al pancreas manipolando l’ADM. Ristabilire il controllo della trans-differenziazione cellulare potrebbe aprire le porte per indurre le cellule duttali pancreatiche maligne a uno stato cellulare più benigno.

Gli scienziati ritengono che l’inibizione terapeutica o l’inversione dell’ADM pancreatico possa rappresentare una strategia per attenuare la riprogrammazione cellulare per prevenire l’insorgenza di cancro del pancreas in pazienti ad alto rischio, come quelli con sindrome ereditaria o pancreatite cronica.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

da Silva L et al. Cell Death Discovery 2022 Sep; 8(1):378.

Qadir MM et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2020; 117:10876.

He P, Yang J et al. Gastroenterology 2018; 154:1494–1508.

Gruber R et al. Gastroenterology. 2016; 151:526–39.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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