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Derivati dell’ossido nitrico contro i tumori: nonostante le sfide, l’intento della ricerca è NO-stop

Molti tumori della prostata inizialmente rispondono alle terapie anti-ormonali ma, nel tempo, possono sviluppare resistenza. I ricercatori hanno cercato alternative terapeutiche, comprese le immunoterapie, ma con risultati contrastanti. Un potenziale bersaglio è il recettore CSF1, che svolge un ruolo importante nella scelta di quali macrofagi popolano il microambiente tumorale. Il recettore CSF1 regola la polarizzazione dei macrofagi. In questo contesto, i macrofagi M1 distruggono le cellule tumorali mentre i macrofagi M2 sopprimono la risposta immunitaria. Ma le mutazioni possono ri-regolare il CSF1, creando più cellule M2 e aiutando il microambiente tumorale a crescere e prosperare. Ora i ricercatori del Sylvester Comprehensive Cancer Center presso la Miller School of Medicine dell’Università di Miami hanno dimostrato che possono aggirare un meccanismo chiave nel cancro alla prostata resistente alla castrazione (CRPC) e forse rendere più efficaci le immunoterapie. Infondendo ossido nitrico (*NO) in modelli animali, il team ha ridotto i tumori e ha aperto la strada a potenziali terapie combinate.

Nello studio, il team ha identificato una serie di ragioni per cui l’inibizione del CSF1 può fallire. Un problema era l’aumento dello stress ossidativo nel microambiente tumorale, che contrasta l’inibizione del CSF1 disturbando l’equilibrio cellulare tra molecole ossidanti e antiossidanti. Ancora più importante, i ricercatori hanno dimostrato che un enzima chiamato ossido nitrico sintasi 3 (NOS3) perde funzione, non producendo più *NO e generando una catena di eventi. Senza *NO, il recettore CSF1 non può essere nitrosilato, una modifica proteica che ha un impatto critico sulla sua funzione. Di conseguenza, la proteina non nitrosilata non riesce a governare correttamente l’equilibrio tra i macrofagi M1 e M2, aumentando il microambiente del cancro e aiutando i tumori a resistere all’inibizione del CSF1. Il team ha scoperto che, infondendo *NO, potrebbero ridurre lo stress ossidativo e supportare la nitrosilazione del CSF1, migliorando l’inibizione del CSF1 e riducendo i tumori della prostata.

Ma sono ancora in corso altri esperimenti per capire come la nitrosilazione e un’altra modifica proteica, chiamata arginilazione, influiscano sulla resistenza immunitaria nei tumori della prostata di alto grado. Inoltre, gli scienziati stanno studiando come questi meccanismi possano influenzare l’efficacia di altre immunoterapie, come gli inibitori del checkpoint PD-L1. L’ossido nitrico è un radicale libero che ha un’emivita relativamente molto breve, ma è da almeno vent’anni che esistono farmaci ingegnerizzati che lo incorporano sottoforma di precursori. Una volta assunti questi farmaci o molecole, le trasformazioni enzimatiche cui vanno incontro nei nostri organi o nelle cellule permettono la formazione di ossido nitrico. Uno di questi farmaci, per esempio, è una versione modificata dell’aspirina, costruita in modo da avere una porzione indipendente da quella acetilica (quella che condiziona la coagulazione delle piastrine o che permette la riduzione della febbre), che nel nostro copro rilascia ossido nitrico dove c’è infiammazione.

Questi stessi derivati dell’aspirina sono sotto valutazione pre-clinica per il trattamento dei tumori aggressivi del polmone o per quelli che hanno una certa responsività al trattamento radioterapico. Questi derivati hanno mostrato effetti sinergici significativi in combinazione con erlotinib (un inibitore del recettore del fattore di crescita epidermico) nelle cellule del tumore non-a piccole cellule (NSCLC) resistenti a questo farmaco. Sono al vaglio anche dei nitrico-derivati dell’antinfiammatorio celecoxib (meglio conosciuto come Celebrex), che potrebbero sensibilizzare certi tumori endocrini alla radioterapia. Quando circa 25 anni fa si ebbe l’idea di costruire molecole conosciute che potessero rilasciare anche ossido nitrico per scopi diversi ma con effetti paralleli, l’entusiasmo della ricerca andò alle stelle. Ma a causa della sua diversa attività nei processi biologici, nonché della complessità del suo rilascio al tessuto tumorale, i composti che rilasciano *NO a basso peso molecolare hanno finora compiuto progressi limitati per il trattamento del cancro.

In particolare, le brevi emivite, il rilascio non specifico di *NO e la rapida clearance sistemica hanno ostacolato lo sviluppo clinico della maggior parte dei composti donatori di *NO come farmaci antitumorali. Tuttavia, c’è stato un ampio sforzo per sviluppare farmaci donatori di NO-ibridi collegando le frazioni di NO-donatori ai farmaci antitumorali attualmente disponibili per mantenere l’attività farmacologica del farmaco genitore, ottenendo benefici dalle azioni biologiche di questo mediatore. Per ottenere l’attività biologica desiderata (come l’azione antitumorale) dal rilascio di *NO nell’ibrido, è possibile variare il rapporto tra il farmaco progenitore e gli equivalenti di *NO rilasciati. Le frazioni di rilascio di NO più comunemente utilizzate per la progettazione di farmaci ibridi sono S-nitrosotioli, diazenium-diolati, furoxani e nitrati organici. Tuttavia solo i nitrati organici e la S.nitroso-penicillamina hanno applicazioni cliniche, principalmente per le malattie cardiovascolari. Quindi lo sviluppo di composti donatori di *NO stabili e sintonizzati è una priorità per i programmi di scoperta di farmaci.

La nanotecnologia ha rivoluzionato il campo della distribuzione di *NO e il livello di interesse per il rilascio di nanoparticelle di *NO è esploso nell’ultimo decennio. Tuttavia, il rilascio controllato di livelli citotossici di *NO ai tessuti tumorali rimane una sfida importante. Pertanto, analogamente ai farmaci donatori di NO-ibridi, le indagini sulle nanoparticelle che rilasciano *NO si sono recentemente spostate sul loro utilizzo come approccio per rafforzare l’efficacia dei farmaci esistenti.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Firdaus F et al. Cell Death Dis. 2022 Oct 8; 13(10):859.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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