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Come il microbiota regola le funzioni del sangue: il caso dei cugini acido propionico e indol-propionico

Gli acidi grassi a catena corta (SCFA) sono metaboliti batterici prodotti nel colon dalla fermentazione di fibre indigeribili. È interessante notare che l’acido propionico mostra effetti su una varietà di compartimenti corporei e cellule. In quanto tale, ha dimostrato di influenzare l’esito di malattie allergiche delle vie aeree, sindrome acuta da radiazioni e osteoporosi. È interessante notare che le cellule progenitrici sanguigne di pazienti con artrite reumatoide (AR) mostrano un fenotipo caratterizzato da una capacità proliferativa difettosa. Oltre alla patologia articolare, i pazienti con AR soffrono di uno stato infiammatorio sistemico. Generalmente, in condizioni infiammatorie, la frequenza e il rapporto tra le diverse popolazioni di progenitori ematopoietici cambiano. Questi cambiamenti durante l’infiammazione vanno di pari passo con i cambiamenti nei parametri del sangue, tra cui la conta piastrinica e la funzione, nonché il rischio di trombosi. Come mostrato in uno studio condotto su pazienti con AR, la reattività piastrinica è significativamente maggiore nei pazienti con malattia attiva.

A parte uno studio che ha recentemente confermato l’effetto del propionato sul midollo osseo, un’ultima indagine sui topi indica che questo metabolita colpisce, inclusa la nicchia dei progenitori ematopoietici midollari. Il consumo di propionato ha significativamente ridotto la frequenza della popolazione dei progenitori dei megacariociti nel midollo osseo di topi con artrite indotta da collagene e topi vergini. Nonostante i successivi numeri di megacariociti inferiori, non sono state osservate differenze nei parametri tipici delle piastrine come la conta piastrinica e i valori del volume cellulare. Tuttavia, è stato dimostrato che la supplementazione nutrizionale profilattica di propionato attenua efficacemente l’insorgenza dell’artrite infiammatoria. E, inoltre, i dati hanno mostrato che la sua somministrazione al momento dell’esordio clinico è efficace anche nell’attenuare i sintomi della malattia. Eseguendo l’analisi RNAseq dei precursori dei megacariociti Meg-01 è stato scoperto che il propionato regola l’espressione genica che può influenzare il loro ruolo funzionale nel decorso dell’artrite.

I maggiori geni sovraregolati dopo il trattamento con propionato nei megacariociti includevano la proteina Nova2 e il recettore Notch3. Quest’ultimo ha recentemente dimostrato di essere coinvolto nella differenziazione tardiva dei megacariociti. I cambiamenti trascrittomici potrebbero essere collegati alle modifiche epigenetiche, dove l’acetilazione e la propionilazione degli istoni sono segni di cromatina attiva. Inoltre, l’analisi della citometria a flusso ha rivelato che il propionato ha anche aumentato l’espressione superficiale del CD61, un marker della maturazione delle piastrine. Certamente, sebbene siano necessari ulteriori studi per svelare le conseguenze e identificare potenziali approcci terapeutici, le differenze identificate nella funzionalità piastrinica e nei loro progenitori supportano il concetto che i megacariociti conferiscono efficacemente funzioni immunitarie nell’AR, che sono modificate dal trattamento con acido propionico. Ma gli acidi grassi a catena corta sono solo alcuni dei metaboliti prodotti dal microbiota intestinale. Un altro gruppo maggiore è quello dei derivati aminoacidici.

Ad esempio, nel 2009 è stato scoperto che il metabolita acido 3-indol-propionico (3-IPA) deriva esclusivamente dal microbiota intestinale e da allora è stato ampiamente studiato. 3-IPA deriva dal catabolismo del triptofano nel batterio Clostridium sporogenes e ha dimostrato di essere un immuno-modulatore. Ma il suo ruolo nell’immunosoppressione ha ricevuto un’attenzione limitata; questo è particolarmente sorprendente a causa delle sue origini microbiche e della necessità che il microbiota intestinale eluda la risposta immunitaria. Recentemente, sono stati trovati diversi metaboliti con proprietà immuno-modulatorie oltre alle tradizionali ossilipine, acido arachidonico e acidi grassi omega-3 che sono associati all’immuno-modulazione. Ad esempio, negli ultimi tre anni, metaboliti endogeni come itaconato, alfa-chetoglutarato, acido cis-7-esadecenoico, L-arginina e tetraidro-biopterina, tra gli altri, hanno dimostrato di svolgere ruoli chiave nelle risposte immunitarie attraverso la modulazione di differenti tipi di cellule immunitarie.

Una minaccia biologica costante è rappresentata dai virus. Ci sono infezioni virali lievi e passeggere ed altre che possono causare malattia e persino esito fatale. Un’infezione virale abbastanza severa e a volte dall’esito mortale è quella della coriomeningite linfocitaria (virus (LCMV), il cui virus può rimanere anche per molti anni nell’organismo persino dopo la guarigione. Per simulare un’infezione cronica con questo virus, ricercatori dello Scripps Research Institute hanno trattato dei topi con un ceppo particolare di questo virus chiamato CL13, che induce un’infezione cronica. Vi è una graduale perdita di funzione dei linfociti T citotossici in seguito all’infezione da LCMV CL13, che include risposte chiave come il rilascio di citochine, la capacità proliferativa e l’attività citotossica. Ed è proprio l’azione di questi linfociti che può causare una forma mortale di questo tipo di infezione. Ma quando i topi sono stati trattati con 3-IPA nella lor acqua da bere, la loro percentuale di sopravvivenza all’infezione virale è aumentata drammaticamente. L’indagine molecolare dei ricercatori ha evidenziato che è stato proprio il 3-IPA a sopprimere i linfociti T CD8+.

Questo ha garantito un decorso più mite dell’infezione virale. Come esempio di ciò, al giorno 6 dopo l’infezione, i cinque animali del gruppo di controllo erano morti, mentre quattro erano ancora vivi nel gruppo integrato. Oltre ai linfociti CD8+ (quelli citotossici), il 3-IPA ha interferito anche con la crescita e l’espansione di altri linfociti provenienti dalla milza dei topi trattati. I ricercatori non hanno indagato meccanismi molecolari, ma un possibile effetto immuno-soppressore avvenire tramite il recettore dei policiclici, AhR, che ha effetto immunosoppressivo e che fra i suoi ligandi enovera anche il 3-IPA. I ricercatori ritengono che questo effetto negativo di immuno-modulazione esercitato dall’acido indol-propionico, potrebbe essere di interesse per la modulazione delle risposte cellulari in eventi come setticemia, malattie autoimmuni, diabete di tipo I, trapianto di organi o persino COVID-19. Inoltre, l’origine batterica di 3-IPA aumenta la possibilità di prendere di mira il microbioma per migliorare le risposte citotossiche in malattie come il cancro e le infezioni croniche.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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