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Glioblastoma in tema di steroidi: le indagini su come colesterolo e ormoni estrogeni lo condizionano

Il glioblastoma è un tumore al cervello estremamente aggressivo e invasivo, per il quale non esiste un trattamento efficace noto. Le cellule tumorali sono altamente resistenti a tutte le terapie conosciute e, purtroppo, l’aspettativa di vita dei pazienti non è aumentata significativamente negli ultimi 50 anni. Uno studio innovativo dell’Università di Tel Aviv ha efficacemente sradicato il glioblastoma combinando le molecole esistenti. I ricercatori hanno ottenuto il risultato utilizzando un metodo che hanno sviluppato sulla base della loro scoperta di due meccanismi critici nel cervello che supportano la crescita e la sopravvivenza del tumore. Il primo protegge le cellule tumorali dal sistema immunitario, mentre l’altro fornisce l’energia necessaria per una loro rapida crescita. Il lavoro ha scoperto che entrambi i meccanismi sono controllati da cellule cerebrali chiamate astrociti e, in loro assenza, le cellule tumorali muoiono e vengono eliminate. Gli astrociti sono le principali cellule cerebrali che supportano la normale funzione cerebrale.

Negli ultimi dieci anni, diversi gruppi di ricerca hanno rivelato ulteriori funzioni degli astrociti che alleviano o aggravano varie malattie del cervello. Al microscopio gli scienziati hanno scoperto che gli astrociti attivati ​​(definiti tecnicamente “reattivi”) circondavano i tumori del glioblastoma, ritenendo che potessero avere un ruolo nella biologia del tumore. Utilizzando un modello animale in cui eliminare gli astrociti attivi attorno al tumore, i ricercatori hanno scoperto che in presenza di astrociti, il cancro ha ucciso tutti gli animali con tumori di glioblastoma entro 4-5 settimane. Applicando un metodo unico per eradicare in modo specifico gli astrociti vicino al tumore, hanno osservato un risultato drammatico: il cancro è scomparso in pochi giorni e tutti gli animali trattati sono sopravvissuti, persino anche dopo aver interrotto il trattamento. Pertanto, i ricercatori si sono chiesti: “in che modo gli astrociti si trasformano da cellule che supportano la normale attività cerebrale in cellule che supportano la crescita del cancro?”

Per rispondere a questa domanda, i ricercatori hanno confrontato l’espressione genica di astrociti isolati da cervelli sani e da tumori di glioblastoma. Hanno trovato due differenze principali, identificando così i cambiamenti che subiscono gli astrociti quando sono esposti al tumore. Il primo cambiamento è stato nella risposta immunitaria al glioblastoma. La massa tumorale comprende fino al 40% di cellule immunitarie, per lo più macrofagi reclutati dal sangue o dal cervello stesso. Inoltre, gli astrociti possono inviare segnali che richiamano le cellule immunitarie in aree del cervello che necessitano di protezione. In questo studio, è stato scoperto che gli astrociti continuano a svolgere questo ruolo in presenza di glioblastomi. Ma una volta che le cellule immunitarie evocate raggiungono il tumore, gli astrociti le “convincono a cambiare lato” e supportano il tumore invece di attaccarlo. In sintesi, gli astrociti modificano la capacità delle cellule immunitarie di attaccare il tumore sia direttamente che indirettamente.

Il secondo cambiamento attraverso il quale gli astrociti supportano il glioblastoma è modulando il loro accesso all’energia, attraverso la produzione e il trasferimento di colesterolo alle cellule tumorali. Le cellule di glioblastoma si dividono rapidamente, un processo che richiede una grande quantità di energia. Con l’accesso alle fonti di energia dal glucosio nel sangue che arriva attraverso la barriera ematoencefalica (BEE), devono ottenere questa energia dal colesterolo prodotto nel cervello stesso, in particolare dagli astrociti. Ebbene, questo è esattamente ciò che fanno gli astrociti reattivi intorno alla massa cancerosa: aumentano la produzione di colesterolo e lo passano alle cellule tumorali. Pertanto, ipotizzando che, poiché il tumore dipende da questo colesterolo come sua principale fonte di energia, l’eliminazione di questo apporto farà morire di fame il tumore, i ricercatori hanno ingegnerizzato gli astrociti vicino al tumore per interrompere l’espressione di uno specifico trasportatore del colesterolo (ABCA1).

Hanno così impedito loro così di rilasciare colesterolo nel tumore. Ancora una volta, i risultati sono stati drammatici: senza accesso al colesterolo prodotto dagli astrociti, il tumore è sostanzialmente “morto di fame” in pochi giorni. Questi straordinari risultati sono stati ottenuti sia in modelli animali che in campioni di glioblastoma prelevati da pazienti umani. Secondo gli autori, questo lavoro rafforza le ipotesi sul ruolo della barriera ematoencefalica nel trattamento delle malattie del cervello. Lo scopo normale di questa barriera è proteggere il cervello impedendo il passaggio di sostanze dal sangue al cervello. Ma in caso di una malattia cerebrale, questa barriera rende difficile la somministrazione di farmaci al cervello ed è considerata un ostacolo al trattamento. I risultati suggeriscono che, almeno nel caso specifico del glioblastoma, la BEE potrebbe essere di sostegno per i trattamenti futuri poiché genera una vulnerabilità unica, ovvero la dipendenza del tumore dal colesterolo prodotto dal cervello.

Si potrebbe pensare che il modo più diretto di colpire questo processo sia quello di usare le statine usate regolarmente per abbassare il colesterolo. Sebbene il razionale non sia sbagliato, bisognerebbe avere le prove che queste possano interferire con la sintesi del colesterolo operata dagli stessi astrociti. Ma il colesterolo non è l’unico steroide che viene prodotto nel cervello. Tutti gli steroidi derivano dal colesterolo, ma la maggior parte di essi è sintetizzata negli organi periferici, il testosterone nei testicoli, gli estrogeni dalle ovaie, il cortisolo dai surreni e così via. Il cervello, però ha la sua sintesi “personale” di ormoni steroidei. Anche il cervello, nel caso specifico presente, sintetizza estradiolo attraverso l’enzima aromatasi che è bersaglio di farmaci, come il letrozolo, usati contro il carcinoma mammario. Il letrozolo è stato approvato dalla FDA come trattamento per le donne in post-menopausa con cancro al seno nel 2001. Nel 2012 gli scienziati si sono chiesti: l’aromatasi svolge un ruolo attivo nei glioblastomi e, in tal caso, il letrozolo funzionerà come trattamento efficace?

Le prime ricerche presso l’Università di Cincinnati hanno scoperto che l’enzima era presente nelle linee cellulari di tumore al cervello e poi nei campioni di tumore al cervello della biobanca dei tumori di questa istituzione. L’ipotesi che i tumori cerebrali esprimano l’aromatasi è stata originariamente confermata nel 2004. In condizioni fisiologiche, l’espressione dell’aromatasi nel cervello dei mammiferi è limitata ai neuroni. Tuttavia, studi successivi hanno dimostrato che gli astrociti reattivi esprimono l’aromatasi dopo una lesione cerebrale e le linee più comuni di cellule di glioblastoma coltivate in laboratorio esprimono sia l’aromatasi che il recettore alfa degli estrogeni. Per analogia con l’implicazione dell’aromatasi nella crescita di altre forme di tumori sensibili agli estrogeni, i ricercatori col tempo si sono resi conto che l’espressione dell’aromatasi può svolgere un ruolo anche nella crescita del glioblastoma. Ma ciò non garantiva che il letrozolo sarebbe stato altrettanto efficace nei tumori cerebrali come lo è nei tumori del cancro al seno.

Tuttavia, rispetto ad altri farmaci con lo stesso scopo, il letrozolo ha una buona possibilità di attraversare la BEE ed eventualmente raggiungere il tessuto maligno. Studi su modelli animali hanno dimostrato che il letrozolo era efficace e il team di ricerca si è volto a testare il composto in cellule derivate da tessuti tumorali del cervello umano. In questa fase di lavoro, i ricercatori hanno notato che nelle cellule derivate da pazienti il letrozolo è molto efficace nell’uccidere le cellule tumorali nei modelli in coltura. Col sostegno finanziario del Cincinnaty Brain Tumor Center, il team ha avviato uno studio clinico di fase 0/1 per testare quale dosaggio di letrozolo è appropriato. Il trial dovrebbe essere completato a breve, ma i dati preliminari hanno mostrato che il farmaco raggiunge “inequivocabilmente” il suo bersaglio del tessuto tumorale cerebrale. I dati mostrano anche che dosi di letrozolo superiori a quelle necessarie per il trattamento del cancro al seno possono essere raggiunte in sicurezza nei pazienti con cancro al cervello.

Per quanto promettente sia il letrozolo, è ancora improbabile che il farmaco sia una cura unica per la malattia: gli scienziati ritengono che sarà combinato con altri farmaci per colpire un’altra via di segnalazione all’interno delle cellule tumorali, sperando che questo sia sinergico. Un’altra ricerca che apparirà sulla rivista Cancer Chemotherapy and Pharmacolgy, ha già dimostrato che il letrozolo potenzia l’attività della temozolomide, la terapia standard per questo tipo di cancro. Il laboratorio che ha condotto la ricerca e ha avviato questa sperimentazione clinica, si è concentrato sui tumori carenti di una proteina chiamata PTEN, una fosfatasi cellulare che funziona come soppressore del tumore. Solo quando questa proteina è mutata acquista potenziale oncogenico. Il team spera che la nuova ricerca possa rivelare come il letrozolo in combinazione con altre terapie possa portare a un trattamento adeguato per i glioblastomi carenti di PTEN.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci

Medico Chirurgo, Specialista; PhD. a CoFood s.r.l.
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento enzimaticamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (Leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di articoli su informazione medica e salute sul sito www.medicomunicare.it (Medical/health information on website) - Autore di corsi ECM FAD pubblicizzati sul sito www.salutesicilia.it
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